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Nat Rev Immunol綜述: 過繼細胞治療中細胞網絡調控T細胞持久性( 二 )


激活WNT信號通路 。 WNT信號通路通過參與轉錄因子TCF1和淋巴增強因子結合因子1 (LEF1) ， 在T細胞記憶的形成中發揮重要作用 。 通過重組WNT3A或糖原合成酶激酶3β和mTORC1抑制劑TWS119靶向WNT信號通路 ， 可以阻止效應細胞分化 ， 并產生大量TSCM樣和TCM樣細胞 。 目前 ， TWS119在CAR T細胞擴增培養中的應用正在一項針對CD19的CAR T細胞I期臨床試驗中進行研究 。
Nat Rev Immunol綜述: 過繼細胞治療中細胞網絡調控T細胞持久性
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圖2：維持T細胞的持久性和干細胞性的方法 。 調控表觀遺傳狀態 。
T細胞效應、記憶和耗竭亞群的差異 ， 部分是由促進獨特轉錄譜的表觀遺傳結構的差異所定義的 。 表觀遺傳靶點的調節有可能有利于持久和低分化T細胞亞型的形成 。 最近 ， 在一個用靶向CD19的CAR T細胞治療慢性淋巴細胞白血病的患者中 ， 這一點得到了強調 ， 該細胞的完全應答是由TET甲基胞嘧啶雙加氧酶2 (TET2)中斷克隆介導的 。 在這個病例中 ， 94%的患者的CAR T細胞在應答高峰時來自于一個克隆 ， 其中CAR轉基因已經整合到TET2位點 ， 破壞了它的表達 。 患者的第二個TET2等位基因的功能突變加劇了這一情況 。 患者的CAR T細胞被發現經歷了分化改變 ， 這是由于TET2功能喪失引起的表觀遺傳變化 ， 有利于形成具有長期持久性的TCM樣細胞 。 重要的是 ， 該患者的CAR T細胞中顆粒酶B的水平相對于其他患者有所增加 。
克服免疫抑制 。
由于實體的腫瘤微環境（TME）具有高度復雜和免疫抑制的特性 ， 它對過繼轉移的T細胞的長期持續存在是一個重要的障礙 。 TME包括基質細胞、細胞外基質蛋白和免疫細胞網絡 ， 它們通過各種機制導致T細胞衰竭并阻礙持續性 。 因此 ， 旨在增加CAR T細胞對免疫抑制機制的耐藥性的策略對于維持持續性和抗腫瘤活性是必要的 。
靶向T細胞代謝 。
在TME中 ， T細胞必須與腫瘤細胞競爭攝取T細胞功能和分化所需的葡萄糖和氨基酸 。 研究表明 ， 在TME中隔離葡萄糖可以失活T細胞線粒體功能 ， 增加T細胞抑制檢查點受體的表達 ， 并通過乳酸酸化抑制T細胞功能 。 如前所述 ， IL-7和IL-15體外培養T細胞是促進低分化細胞形成的有效途徑 。 有趣的是 ， IL-7和IL-15分別通過T細胞葡萄糖攝取和線粒體活性促進氧化磷酸化 。 IL-7通過促進葡萄糖轉運體1的運輸增加T細胞對葡萄糖的攝取 ， 從而提高生存 。 這些代謝途徑的激活改善了T細胞對葡萄糖的競爭 ， 并在惡性腫瘤代謝編程存在時維持低分化表型 。 在小鼠原代T細胞和CAR T細胞中靶向線粒體生物合成和二酰基甘油(DAG)代謝途徑的研究表明其抗腫瘤活性增強 。 在黑色素瘤和結腸癌模型中 ， 增強過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α (PGC1α)活性增加了T細胞線粒體質量 ， 改善了T細胞介導的腫瘤控制 。

Nat Rev Immunol綜述: 過繼細胞治療中細胞網絡調控T細胞持久性
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圖3：在過繼細胞治療期間增強對免疫抑制的抵抗和靶向代謝通路 。 結論和展望：

作者的綜述推測 ， 驅動記憶或前體類型T細胞亞群分化的策略具有高持久性和自我更新的潛力 ， 將增強CAR T細胞的維持和促進持久的抗腫瘤療效 。 一個重要的研究領域是 ， 根據不同的癌癥類型 ， 確定患者對所提出的策略的適用性 ， 特別是在實體癌癥的情況下 ， 在這種情況下 ， CAR T細胞可能需要結合多種方法來克服額外的挑戰 ， 如免疫抑制TME和抗原異質性 ， 以提高其臨床治療效果 。 另一個需要考慮的方面是用于產生CAR T細胞的患者初始T細胞亞型組成的影響 ， 它很可能會隨著年齡和病史的不同而不同 。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41577-021-00539-6
參考文獻：
【Nat Rev Immunol綜述: 過繼細胞治療中細胞網絡調控T細胞持久性】[1] Chan JD, Lai J, Slaney CY, Kallies A, Beavis PA, Darcy PK. Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy. Nat Rev Immunol. 2021 Apr 20. doi: 10.1038/s41577-021-00539-6. Epub ahead of print. PMID: 33879873.

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