91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁 > 健康養(yǎng)生 >

Nature：重大進(jìn)展！利用堿基編輯有望治療鐮狀細(xì)胞病


人體內(nèi)的血紅蛋白是紅細(xì)胞中運輸氧氣的特殊蛋白質(zhì) ， 由珠蛋白和血紅素組成 。 珠蛋白含有4個亞基（α2β2） ， 每個亞基連接1個稱為血紅素的輔基分子 。 血紅蛋白基因（HBB）的點突變導(dǎo)致異常血紅蛋白的產(chǎn)生 。 已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種異常血紅蛋白 ， 其中只有一小部分引起疾病發(fā)生 ， 最常見也最了解的疾病是鐮狀細(xì)胞病（SCD） 。

Nature：重大進(jìn)展！利用堿基編輯有望治療鐮狀細(xì)胞病
本文插圖
圖片來源：攝圖網(wǎng)

SCD是一種常見的致命性常染色體隱性遺傳病 ， 由HBB基因突變引起 。 這種疾病每年影響全世界30多萬名新生兒 。 它導(dǎo)致了患者的慢性疼痛、器官衰竭和早期死亡 。
在一項新的研究中 ， 由來自美國布羅德研究所和圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團(tuán)隊證實一種堿基編輯方法能夠高效地校正患者造血干細(xì)胞中和小鼠體內(nèi)導(dǎo)致SCD的基因突變 。 這種基因編輯治療利用堿基編輯將致病性的血紅蛋白基因轉(zhuǎn)化為良性的基因變體 ， 挽救了SCD動物模型中的疾病癥狀 ， 使健康的血細(xì)胞得以持久地產(chǎn)生 。 相關(guān)研究結(jié)果于2021年6月2日在線發(fā)表在Nature期刊上 ， 論文標(biāo)題為“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice” 。

Nature：重大進(jìn)展！利用堿基編輯有望治療鐮狀細(xì)胞病
本文插圖


圖片來源：Natuure官網(wǎng)
SCD的根源是患者攜帶血紅蛋白基因HBB的兩個突變拷貝 。 這兩個突變拷貝導(dǎo)致紅細(xì)胞從圓盤狀轉(zhuǎn)變?yōu)殓牭稜?， 引發(fā)一連串事件 ， 最終導(dǎo)致器官損傷、復(fù)發(fā)性疼痛和早期死亡 。 在這項研究中 ， 這些作者使用了一種稱為堿基編輯的分子技術(shù) ， 在人類造血干細(xì)胞中和SCD小鼠模型體內(nèi)直接將致病性的HBB基因（HBBS）轉(zhuǎn)換成無害的望加錫（Makassar）HBB基因變體（HBBG） 。
論文共同通訊作者、布羅德研究所梅金醫(yī)療轉(zhuǎn)化技術(shù)研究所主任、哈佛大學(xué)教授、霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員David Liu說 ， “我們能夠在細(xì)胞模型和動物模型中使用定制的堿基編輯器來校正致病性的基因變體 ， 而不需要誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂或在基因組中插入新的DNA片段 。 這是一項重大的團(tuán)隊努力 ， 我們希望堿基編輯將為SCD治療策略提供一個有希望的基礎(chǔ) 。 我們的研究說明了多學(xué)科合作在開發(fā)基于機(jī)制的新型遺傳疾病治療方法方面的力量和和興奮點 。 特別是 ， 我們結(jié)合了蛋白質(zhì)工程、堿基編輯和紅血球生物學(xué)方面的專業(yè)知識 ， 從而構(gòu)建出一種治療和可能治愈SCD的新方法 。 ”
一種改進(jìn)的方法
目前 ， 治愈SCD的唯一既定方法是骨髓移植 ， 但為患者找到合適的骨髓捐贈者是很困難的 ， 而且接受移植的患者可能會出現(xiàn)危險的副作用 。 雖然有一些正在開發(fā)的基因編輯療法通過直接修改患者自身的骨髓來避免這些風(fēng)險 ， 但是這些實驗性療法依賴于引入新的DNA或切割細(xì)胞中的基因組DNA ， 這也可能導(dǎo)致不良影響 。
Nature：重大進(jìn)展！利用堿基編輯有望治療鐮狀細(xì)胞病
本文插圖
HBBS→HBBG堿基編輯減輕小鼠SCD模型的病理 。 圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03609-w 。 在這項新的研究中 ， 這些作者使用了所謂的腺嘌呤堿基編輯器（adenine base editor）ABE8e-NRCH ， 這是Liu實驗室開發(fā)的一種分子工具 ， 可以靶向特定的基因序列 ， 將DNA堿基對A-T轉(zhuǎn)換為G-C ， 從而在單對核苷酸的水平上改變一個基因 。 該研究中使用的堿基編輯器由實驗室進(jìn)化的Cas9蛋白變體（一種CRISPR相關(guān)蛋白 ， 將堿基編輯器定位在基因組中發(fā)生突變的HBB位點）和一種實驗室進(jìn)化的將目標(biāo)堿基A轉(zhuǎn)換為堿基C的酶（即TadA-8e）組成 。 這種堿基編輯器還引導(dǎo)細(xì)胞修復(fù)互補(bǔ)的DNA鏈 ， 完成目標(biāo)A-T堿基對向G-C的轉(zhuǎn)換 。
在SCD中 ， 編碼 β-珠蛋白第6位氨基酸的 GAG (Glu) 密碼子突變?yōu)橹虏⌒缘?GTG (Val)密碼子 。 雖然ABE8e-NRCH不能逆轉(zhuǎn)這種單堿基變化 ， 但是它可以將這種致命性的GTG密碼子中的T轉(zhuǎn)化為C ， 從而將這種危險的血紅蛋白轉(zhuǎn)化為一種自然發(fā)生的稱為“望加錫血紅蛋白（hemoglobin Makassar）”的非致病性變體 。
在模型中進(jìn)行編輯
這些作者首先將ABE8e-NRCH導(dǎo)入從人類SCD患者體內(nèi)分離出的造血干細(xì)胞 。 在這些實驗中 ， 高達(dá)80%的致病性血紅蛋白變體被成功編輯成良性的望加錫血紅蛋白 ， 而且這種堿基編輯器極少導(dǎo)致血紅蛋白發(fā)生不想要的變化 。
他們隨后將這些經(jīng)過堿基編輯的造血干細(xì)胞移植到SCD小鼠模型中 ， 觀察它們在活體動物中的功能 。 16周后 ， 這些經(jīng)過堿基編輯的造血干細(xì)胞仍然產(chǎn)生健康的血細(xì)胞 。

推薦閱讀