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Nat Rev Immunol綜述: 過(guò)繼細(xì)胞治療中細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控T細(xì)胞持久性


， 作者Doc. Zhu

Nat Rev Immunol綜述: 過(guò)繼細(xì)胞治療中細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控T細(xì)胞持久性
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背景：
內(nèi)源性或過(guò)繼轉(zhuǎn)移的腫瘤特異性T細(xì)胞的抗腫瘤活性高度依賴于它們的分化狀態(tài) 。 現(xiàn)在很明顯 ， 分化較低的T細(xì)胞與完全分化的效應(yīng)T細(xì)胞相比 ， 由于其增強(qiáng)的擴(kuò)增能力和長(zhǎng)期的持久性 ， 具有更好的抗腫瘤治療效果 。 在癌癥患者中 ， 具有干細(xì)胞樣記憶或前體表型的內(nèi)源性或過(guò)繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞的存在與較好的治療結(jié)果相關(guān) 。
簡(jiǎn)介：
2021年4月20日 ， 來(lái)自澳大利亞彼得麥卡勒姆癌癥中心的Paul A. Beavis和Phillip K. Darcy教授課題組在Nat Rev Immunol（IF: 40.358）雜志上發(fā)表題為“Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy”的綜述[1] 。 這篇綜述討論了成功的T細(xì)胞擴(kuò)增和持久性背景下的過(guò)繼T細(xì)胞免疫治療實(shí)體癌癥存在的現(xiàn)有障礙以及克服它們的策略 。

Nat Rev Immunol綜述: 過(guò)繼細(xì)胞治療中細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控T細(xì)胞持久性
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主要結(jié)果：
記憶和前體CD8+ T細(xì)胞亞群 。
記憶CD8+ T細(xì)胞亞群 。 記憶T細(xì)胞構(gòu)成了一個(gè)異質(zhì)的長(zhǎng)壽細(xì)胞群 ， 其表型特征是在人類和小鼠中高表達(dá)CD45RO和CD44 。 它們可以大致分為循環(huán)和組織駐留亞組 。 主要的循環(huán)亞型包括效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM細(xì)胞）和中央記憶T細(xì)胞（TCM細(xì)胞） ， 而組織駐留記憶T細(xì)胞(TRM細(xì)胞)主要發(fā)現(xiàn)于非淋巴樣外周組織 。 與分化程度較低的TCM細(xì)胞相比 ， TEM細(xì)胞具有較高的細(xì)胞毒性電位和較低的擴(kuò)增能力 。 最近 ， 干細(xì)胞記憶T細(xì)胞(TSCM細(xì)胞)被認(rèn)為是記憶細(xì)胞中具有最高自我更新和擴(kuò)增潛力的另外一種特殊亞型 。
耗竭T細(xì)胞的前體 。 與急性感染相比 ， 對(duì)進(jìn)展性癌癥和慢性感染作出反應(yīng)的CD8+ T細(xì)胞失去了產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子(如干擾素-γ (IFNγ)和腫瘤壞死因子(TNF))的能力 ， 表現(xiàn)出生存受損和抑制性受體或檢查點(diǎn)表達(dá)升高 ， 包括程序性細(xì)胞死亡1 (PD1) ， 淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白(LAG3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域含蛋白3 (TIM3)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (CTLA4)、免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域T細(xì)胞免疫受體(TIGIT)和2B4(也稱為CD244) 。 這些抑制性受體限制T細(xì)胞的激活、增殖和功能 ， 從而導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭 。 阻斷PD1和其他抑制性受體增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫 ， 并使我們的癌癥治療方法發(fā)生了革命性的變化 。
癌癥和過(guò)繼細(xì)胞治療（ACT）中的記憶CD8+ T細(xì)胞 。
ACT作為一種效應(yīng)細(xì)胞主導(dǎo)的產(chǎn)品 ， 盡管具有快速細(xì)胞毒性的能力 ， 但通常在體內(nèi)效果欠佳 。 這被認(rèn)為是由于快速的終端分化和效應(yīng)T細(xì)胞的持久性差引起的 。 這一觀點(diǎn)得到了研究的支持 ， 研究表明分化程度較低的TSCM樣和TCM樣細(xì)胞表型的T細(xì)胞存在與T細(xì)胞持久性增加和臨床結(jié)局改善相關(guān) 。 在臨床前人源化小鼠模型中 ， 與效應(yīng)T細(xì)胞和TEM樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相比 ， TSCM樣細(xì)胞和TCM樣細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移與生存率提高和腫瘤控制相關(guān) 。 有強(qiáng)有力的證據(jù)表明 ， 分化程度較低的過(guò)繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)能力 。 然而 ， 從外周血中提取的患者T細(xì)胞的質(zhì)量以及通常有利于效應(yīng)細(xì)胞分化的制造方案阻礙了在體外生成這些細(xì)胞的能力 。 為了解決這些局限性 ， 研究人員探索了不同的策略 ， 在輸注前將T細(xì)胞極化為分化程度較低的表型 ， 以改善ACT的治療結(jié)果 。
Nat Rev Immunol綜述: 過(guò)繼細(xì)胞治療中細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)調(diào)控T細(xì)胞持久性
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圖1：感染、癌癥和過(guò)繼細(xì)胞治療中的T細(xì)胞亞群 。 調(diào)控CAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和表達(dá) 。
越來(lái)越明顯的是 ， 轉(zhuǎn)基因抗原受體表達(dá)的控制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是決定ACT治療結(jié)果的關(guān)鍵 。 調(diào)控CAR親和力、靶向受體基因到特定位點(diǎn)和抗原受體信號(hào)分子的選擇已經(jīng)成為ACT制造的潛在技術(shù) ， 通過(guò)調(diào)節(jié)或統(tǒng)一的受體信號(hào) ， 可以改善T細(xì)胞質(zhì)量和增加T細(xì)胞的持久性 。
調(diào)控T細(xì)胞分化 。
體外培養(yǎng)中細(xì)胞因子和培養(yǎng)基的選擇 。 IL-2是驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子 ， 在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和維持中起著關(guān)鍵作用 。 在體外 ， IL-2是一種有效的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子 ， 因此經(jīng)常用于ACT的體外T細(xì)胞擴(kuò)增方案 。 IL-2通過(guò)誘導(dǎo)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)依賴性激活蛋白激酶B(也稱為AKT)來(lái)促進(jìn)糖酵解的轉(zhuǎn)換 ， 這是效應(yīng)T細(xì)胞的特征 。 在體外CAR T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增的初始培養(yǎng)中 ， 用其他細(xì)胞因子替代IL-2 ， 為過(guò)繼轉(zhuǎn)移前提高TSCM樣和TCM樣細(xì)胞比例提供了一種簡(jiǎn)單有效的手段 。 促進(jìn)氧化磷酸化的細(xì)胞因子 ， 如IL-7、IL-15和IL-21 ， 促進(jìn)具有記憶表型的T細(xì)胞的形成 。
PI3K-AKT通路的藥物學(xué)抑制 。 在TCR復(fù)合物參與和信號(hào)傳遞過(guò)程中 ， PI3Kδ活性與CD62L和IL-7Rα亞基的下調(diào)有關(guān) 。 通過(guò)激活A(yù)KT, PI3Kδ進(jìn)一步導(dǎo)致雷帕霉素(mTOR)機(jī)制靶點(diǎn)的激活和叉頭盒蛋白O1 (FOXO1)的核輸出 ， FOXO1是促進(jìn)TPEX細(xì)胞記憶形成和維持的轉(zhuǎn)錄因子 。 在CAR T細(xì)胞中 ， PI3K-AKT通路的成分通過(guò)緊張性CAR信號(hào)被組成性激活 。 這嚴(yán)重限制了CAR T細(xì)胞的抗腫瘤療效 ， 通過(guò)促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞亞群的分化 ， 而沒(méi)有維持低分化亞群的足夠頻率 。 抑制PI3K信號(hào)通路 ， 特別是在CAR T細(xì)胞中 ， 已被證明可以增強(qiáng)TCM樣細(xì)胞和TSCM樣細(xì)胞群 。 使用PI3K抑制劑idelalisib(也稱為CAL-101;Zydelig)已被證明促進(jìn)分化較低的T細(xì)胞表型 ， 并延遲終末分化 。 在黑色素瘤小鼠模型中 ， idelalisib誘導(dǎo)的T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移增加了T細(xì)胞的持久性 ， 減少了耗竭 ， 大大改善了腫瘤控制 ， 增加了存活 。 PI3K抑制劑LY294002和IC87114分別在靶向CD19和靶向CD33的CAR T細(xì)胞中產(chǎn)生了相似的功能和表型效應(yīng) 。

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