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Nature子刊：別急著清除阿爾茨海默病患者腦中的斑塊！這些致密斑塊可能具有保護(hù)性


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Nature子刊：別急著清除阿爾茨海默病患者腦中的斑塊！這些致密斑塊可能具有保護(hù)性
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阿爾茨海默病（AD） ， 也稱為老年癡呆癥 ， 是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 ， 臨床特征包括認(rèn)知障礙（記憶障礙多為首發(fā)癥狀）、日常生活能力下降和精神行為異常等 。 它是繼腫瘤、心、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因 。 β淀粉樣蛋白在細(xì)胞之間積聚成斑塊被認(rèn)為是AD的一種典型的病理特征 。 此外 ， Aβ斑塊可分為彌散性斑塊和致密性斑塊 。 彌散性斑塊是松散組織的無(wú)定形云 ， 超微結(jié)構(gòu)顯示致密性斑塊由致密核心和外周較小的Aβ纖維（形似光暈）組成 。 目前AD的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確 ， 其中影響較廣的是β類(lèi)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō) 。 AD患者為什么會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙？該假說(shuō)認(rèn)為Aβ在腦內(nèi)沉積是AD病理改變的中心環(huán)節(jié) ， 可引發(fā)一系列病理過(guò)程 ， 這些病理過(guò)程又進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積 ， 從而形成一種級(jí)聯(lián)式放大反應(yīng) 。 Aβ是腦內(nèi)的正常產(chǎn)物 ， 是淀粉樣前體蛋白經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶水解形成的 ， 主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三種類(lèi)型 ， Aβ42/43為β片層結(jié)構(gòu) ， 疏水性強(qiáng) ， 容易沉積 ， 具有神經(jīng)毒性 。 正常情況下只有少量Aβ42/43 。 在AD患者中 ， 增多的Aβ42/43會(huì)引起以下病理改變：a. 在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心 ， 可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞 ， 引發(fā)炎性反應(yīng)；
b. 可以損害線粒體引起能量代謝障礙、氧自由基生成過(guò)多 ， 導(dǎo)致氧化應(yīng)激損害；
c. 可以激活細(xì)胞凋亡途徑 ， 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；
d. 還可以通過(guò)激活蛋白激酶 ， 促進(jìn)tau蛋白異常磷酸化；
e. Aβ還能損害膽堿能神經(jīng)元 ， 引起乙酰膽堿系統(tǒng)的病變 。
這些病理改變又再促進(jìn)Aβ生成增多和異常沉積 ， 產(chǎn)生正反饋的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng) ， 最終導(dǎo)致臨床認(rèn)知功能障礙 。 首次證明：具有TAM受體的小膠質(zhì)細(xì)胞可介導(dǎo)致密性斑塊的形成最近 ， 來(lái)自Salk研究所的一支科研團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊Nature Immunology上發(fā)表論文[1] ， 對(duì)淀粉樣蛋白斑塊的“毒性”提出了新的觀點(diǎn) 。 Nature子刊：別急著清除阿爾茨海默病患者腦中的斑塊！這些致密斑塊可能具有保護(hù)性
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圖1：論文封面截圖他們發(fā)現(xiàn) ， 通過(guò)TAM受體介導(dǎo) ， 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬彌散Aβ形成致密性斑塊 ， 并將其轉(zhuǎn)化為致密的聚集物后排出 ， 形成致密性斑塊（圖2） 。 致密性斑塊的形成 ， 能限制有毒的斑塊前體——Aβ寡聚體在整個(gè)大腦中的傳播 。 借助這種方式 ， 小膠質(zhì)細(xì)胞可以清除細(xì)胞之間的碎片 ， 作為應(yīng)對(duì)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退化的一種良性代償 。 Nature子刊：別急著清除阿爾茨海默病患者腦中的斑塊！這些致密斑塊可能具有保護(hù)性
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圖2：TAM（Mer）信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)致密Aβ斑塊積聚 ， 并產(chǎn)生功能性后果顛覆認(rèn)知：部分致密性斑塊可能具有保護(hù)性！另外 ， 這一研究也反駁了傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬Aβ、清除斑塊的觀點(diǎn) 。 相反地 ， 小膠質(zhì)細(xì)胞其實(shí)促進(jìn)了致密性斑塊的形成 ， 是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制 。 一方面 ， 該研究可能部分解釋了針對(duì)Aβ斑塊的AD治療藥物（能分解致密斑塊 ， 而幾乎沒(méi)有改變Aβ多肽生成作用）在3期臨床試驗(yàn)失敗的原因 ， 如Aducanumab和Crenezumab等 。 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 ， 該類(lèi)藥物的失敗率高達(dá)99.6% ， 但是 ， 這并不能說(shuō)明β淀粉樣蛋白是無(wú)害的 。 文章的作者Lemke教授在采訪中也說(shuō)道：“有人因?yàn)橄邏K的臨床試驗(yàn)的相對(duì)失敗 ， 提出了反駁β淀粉樣蛋白對(duì)大腦有害的觀點(diǎn) 。 但我們主張 ， β淀粉樣蛋白仍是有害的 ， 但需要區(qū)分致密性斑塊是否有害 。 ”另一方面 ， 該研究也可能部分解釋了臨床上病理Aβ沉積與其臨床癥狀嚴(yán)重程度并非完全一致的現(xiàn)象 。 Aβ斑塊可以出現(xiàn)在認(rèn)知功能正常的個(gè)體中 ， 近40%的非癡呆老人可達(dá)到AD的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 。 也就是說(shuō) ， 將來(lái)在檢測(cè)斑塊的同時(shí) ， 應(yīng)該更詳細(xì)的區(qū)分為彌散性還是致密性斑塊 。 啟示總之 ， 彌散性斑塊的有害程度可能大于致密性斑塊 ， 當(dāng)機(jī)體趨向于將彌散斑塊轉(zhuǎn)化為致密性斑塊時(shí) ， 對(duì)機(jī)體的損害相對(duì)減少 。 基于這一發(fā)現(xiàn) ， 研究團(tuán)隊(duì)為阿爾茨海默病的治療提出了一個(gè)新的方向 ， 例如提高小膠質(zhì)細(xì)胞上TAM受體的表達(dá) ， 從而加速小膠質(zhì)細(xì)胞將彌散Aβ轉(zhuǎn)化為致密性斑塊的過(guò)程 。 此外 ， 這更提示我們應(yīng)該從源頭上抑制Aβ的生成 ， 將藥物研發(fā)的重點(diǎn)放在疾病早期時(shí)抑制Aβ形成 ， 而不是斑塊形成后的清除 。 參考文獻(xiàn)：
[1]Youtong Huang, Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道本文作者：焦彬 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院責(zé)任編輯：陸離先生本文原創(chuàng) 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)朋友圈征 稿歡迎投稿至編輯郵箱：yxjsjbx@yxj.org.cn

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