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速遞 | 優(yōu)于獲批DMD療法，新一代寡核苷酸療法2期臨床結(jié)果積極

2021年5月3日 ， Sarepta Therapeutics宣布 ， 其用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD ， Duchenne muscular dystrophy）患者的新一代反義寡核苷酸療法SRP-5051 ， 在一項全球性、劑量遞增的2期臨床試驗中獲得積極結(jié)果 。 試驗結(jié)果表明 ， 新一代療法可以基于更低的給藥頻率提供更高的療效 。 基于這一結(jié)果 ， 該公司計劃與美國FDA展開討論 ， 以進(jìn)行支持加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵性臨床試驗 。

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杜氏肌營養(yǎng)不良的病理機(jī)制
DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病 ， 也是最常見的致死性遺傳疾病之一 。 在全球范圍內(nèi) ， 每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者 。 這種神經(jīng)肌肉萎縮性疾病難以治愈 ， 患者通常在30歲之前就會因呼吸或心力衰竭而死亡 。 其機(jī)制是由于體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生變異 ， 導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷 。 抗肌萎縮蛋白在肌肉細(xì)胞中形成名為DAPC的蛋白復(fù)合體 ， DAPC可保護(hù)收縮過程中的肌肉細(xì)胞不受損傷 。 抗肌萎縮蛋白的缺失或缺陷 ， 會導(dǎo)致肌肉在收縮過程中出現(xiàn)慢性損傷以及炎癥發(fā)作 ， 最終影響肌肉的再生 ， 導(dǎo)致肌肉被瘢痕組織或者脂肪代替 。 目前針對DMD致病機(jī)理的療法均旨在恢復(fù)人體內(nèi)抗肌萎縮蛋白的表達(dá)水平 。 低給藥頻率、高療效的SRP-5051如何工作
外顯子跳躍療法的原理是通過改變表達(dá)抗肌萎縮蛋白的mRNA的剪接過程 ， 跳過讓蛋白合成過早中斷的基因變異 ， 這一策略生成的抗肌萎縮蛋白雖然比正常蛋白要小一些 ， 但是保留了大部分與其他蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域 ， 因此仍然可以行使蛋白的部分正常功能 。 SRP-5051是一種人工合成的反義寡核苷酸分子 。 通過將能夠和細(xì)胞表面受體相結(jié)合的多肽與反義寡核苷酸偶聯(lián)在一起 ， 這一設(shè)計能夠讓SRP-5051更有效地遞送到肌肉細(xì)胞中 ， 在提高療效的同時也有可能降低用藥劑量 ， 從而提高了安全性 。
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▲SRP-5051利用了Sarepta公司的肽偶聯(lián)反義寡核苷酸技術(shù)（圖片來源：Sarepta公司官網(wǎng)）此前FDA已經(jīng)加速批準(zhǔn)了Sarepta公司開發(fā)的Exondys 51（eteplirsen） ， 用于治療適合接受DMD基因外顯子51跳躍治療的患者 。 在名為MOMENTUM的2期臨床試驗中 ， 研究人員將新一代反義寡核苷酸療法SRP-5051與已經(jīng)獲批的療法eteplirsen進(jìn)行了比較 。 MOMENTUM研究結(jié)果
試驗結(jié)果顯示 ， 與每周接受一次獲批療法eteplirsen治療相比 ， 每月接受一次劑量為30 mg/kg的SRP-5051治療的患者體內(nèi)能產(chǎn)生更高水平的抗肌萎縮蛋白 。 SRP-5051組外顯子51跳躍的頻率是活性對照組的18倍 ， 抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)量是對照組的8倍 。
Sarepta總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram先生表示：“我們很高興確定了進(jìn)一步開發(fā)使用的目標(biāo)劑量 。 Sarepta將積極與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論這些結(jié)果并聽取他們的洞見 ， 包括支持SRP-5051在美國獲得加速批準(zhǔn)的開發(fā)路徑 。 ”了解更多罕見病相關(guān)知識及研究進(jìn)展
[1] Sarepta Therapeutics Reports Positive Clinical Results from Phase 2 MOMENTUM Study of SRP-5051 in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Skipping Exon 51. Retrieved May 3, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/05/03/2221411/0/en/Sarepta-Therapeutics-Reports-Positive-Clinical-Results-from-Phase-2-MOMENTUM-Study-of-SRP-5051-in-Patients-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Skipping-Exon-51.html
[2] Clinical Update: Results from 30 mg/kg Cohort of MOMENTUM Study of SRP-5051 for Duchenne Muscular Dystrophy. Retrieved May 3, 2021, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/6904f0f5-b57a-469c-ae6d-42bdc09d44f6
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展 ， 不是治療方案推薦 。 如需獲得治療方案指導(dǎo) ， 請前往正規(guī)醫(yī)院就診 。 【速遞 | 優(yōu)于獲批DMD療法，新一代寡核苷酸療法2期臨床結(jié)果積極】

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