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2021ASCO丨劉秀峰教授：從侖伐替尼相關(guān)研究進(jìn)展來看肝癌系統(tǒng)治療策略優(yōu)化( 二 )


Abstract e16151：The comparative efficacy of atezolizumab and bevacizumab versus lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）背景：在III期IMbrave150試驗中 ， 與索拉非尼相比 ， 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合用藥改善了uHCC患者的OS和PFS 。 在III期REFLECT試驗中 ， 侖伐替尼達(dá)到了OS非劣效于索拉非尼的主要終點 ， 并在次要終點顯示出優(yōu)效性 。 由于未對阿替利珠單抗+貝伐珠單抗和侖伐替尼進(jìn)行頭對頭比較 ， 本分析的目的是比較它們作為uHCC患者一線治療的療效 。方法：這是基于一項新的系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析（NMA） ， 該綜述確定了一線uHCC獲批治療藥物的證據(jù) ， 分析補(bǔ)充了IMbrave150擴(kuò)展研究結(jié)果的數(shù)據(jù)（臨床截止日期為2020年8月31日） ， 估計OS和PFS中位風(fēng)險比（HR）及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CrI） 。 REFLECT的OS和PFS的HR來自多變量分析 ， 該分析調(diào)整了基線預(yù)后協(xié)變量的不平衡 。 所有分析均在貝葉斯廣義線性模型框架中進(jìn)行 ， 模型選擇基于偏差信息準(zhǔn)則（DIC） 。結(jié)果：納入了4項合格的III期研究（REFLECT、SHARP、Asia-Pac和IMbrave150） 。 使用固定效應(yīng)模型 ， 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗與侖伐替尼相比的OS和PFS的估計中位HR分別為0.81（95%CrI 0.61-1.08；后驗p=0.078）和0.99（95%CrI 0.76-1.28；后驗p=0.454） 。 獲得的結(jié)果與Vogel 等人觀察到的結(jié)果相似 ， Vogel報告OS 的HR為0.63（95%CI 0.32-1.25） ， PFS 的HR為0.91（95%CI 0.23-3.65） 。結(jié)論：雖然NMA遵循納入研究的隨機(jī)化 ， 但不代表直接證據(jù) ， 因此應(yīng)視為探索性 。 本NMA的結(jié)果表明 ， 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的獲益與侖伐替尼相比無統(tǒng)計學(xué)顯著性 ， 因為阿替利珠單抗+貝伐珠單抗與侖伐替尼之間的差異在貝葉斯等效范圍內(nèi)（OS和PFS的95%Crl≥1的上限） ， 且具有高度不確定性 。 NMA的結(jié)果與來自IMbrave150的所有公開可用數(shù)據(jù)一致 。▎點評：同為肝癌一線治療藥物 ， 此次這項薈萃分析評估了侖伐替尼對比阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療的療效和安全性 。 結(jié)果顯示 ， 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的獲益與侖伐替尼相比無統(tǒng)計學(xué)顯著性 ， 而在先前的研究中 ， 也有結(jié)果顯示侖伐替尼的OS數(shù)據(jù)可能被低估 。 雖然這是間接的比較 ， 但也為后續(xù)開展頭對頭的前瞻性研究提供了理論基礎(chǔ) 。探索篇：靶免聯(lián)合時代的精細(xì)化治療及療效升級
晚期肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療反應(yīng)的分子標(biāo)志物Abstract 4084：Exploratory circulating biomarker analyses：lenvatinib + pembrolizumab （L + P） in a phase Ib trial in unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）背景：在一項Ib期試驗中 ， 侖伐替尼+帕博利珠單抗作為uHCC的一線治療 ， 顯示了良好的抗腫瘤活性 。 研究對與侖伐替尼+帕博利珠單抗作用機(jī)制相關(guān)的血液循環(huán)中的血管生成因子和細(xì)胞因子/趨化因子[即藥效學(xué)（PD）生物標(biāo)志物]進(jìn)行了探索性生物標(biāo)志物分析 ， 并研究了其與uHCC患者臨床結(jié)局的相關(guān)性 。方法：在基線、第二周期第一天（C2D1） 、第三周期第一天（C3D1）、第四周期第一天（C4D1）和治療結(jié)束前采集外周血 。 對100名uHCC患者的血清中43個生物標(biāo)志物進(jìn)行了檢測 ， 共有31個被納入分析 。結(jié)果：侖伐替尼+帕博利珠單抗治療時 ， 與血管生成信號相關(guān)的PD生物標(biāo)志物（VEGF升高/ANG2下降）、FGF信號（FGF23/FGF19升高 ， 除C3D1未見FGF19升高）和IFNγ信號（IFNγ升高 ， CXCL9/10/11）水平顯著改變（調(diào)整p<0.05） 。 C4D1處理期間 ， MCP1顯著升高 ， TIMP1顯著降低 ， 與其他患者相比 ， 有客觀反應(yīng)（OR）的患者TIMP1顯著下降 ， MCP1顯著增加 。 分析發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物ANG2、IL10和VEGFR2水平的變化與PFS相關(guān) 。 ANG2下降較大組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.9個月 ， 而ANG2下降較小組的中位PFS為9.6個月（未校正p=0.002；HR 2.65 ， 95% CI 1.39-5.08） 。結(jié)論：這是首次對uHCC患者中侖伐替尼+帕博利珠單抗單臂研究的探索性生物標(biāo)志物分析 。 與VEFG、FGF和IFNγ信號通路相關(guān)的血清生物標(biāo)志物的變化表明上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與到侖伐替尼+帕博利珠單抗的作用靶點 。 TIMP1和MCP1的增加與MTS（最大腫瘤退縮）和OR相關(guān) 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 較長的PFS與ANG2水平的更大降低之間存在關(guān)聯(lián) 。 侖伐替尼+帕博利珠單抗治療可觀察到腫瘤免疫反應(yīng)的血管生成抑制和調(diào)節(jié) ， 需要進(jìn)一步的獨立研究進(jìn)行驗證 。▎點評：既往研究證實 ， VEGF和FGF均能促進(jìn)腫瘤血管生成 ， FGF同時能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和生長 。 侖伐替尼顯著抑制VEGF和FGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ， 雙重抑制抗血管生成 。 本例研究也發(fā)現(xiàn)與VEGF、FGF和IFNγ信號通路相關(guān)的血清生物標(biāo)志物發(fā)生顯著變化 ， 這也從側(cè)面證實了侖伐替尼強(qiáng)大的抗血管生成作用 ， 提示上述生物標(biāo)志物可以預(yù)測侖伐替尼+帕博利珠單抗治療的ORR和PFS 。侖伐替尼+ PD-1/CTLA-4雙抗：聯(lián)合治療新探索

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