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Cell子刊：浙大呂志民團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤細(xì)胞“忍饑耐餓”新機(jī)制



Cell子刊：浙大呂志民團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤細(xì)胞“忍饑耐餓”新機(jī)制
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腫瘤細(xì)胞由于快速增殖 ， 時(shí)常處于葡萄糖供給不足的“饑餓”狀態(tài) ， 需要“開源”利用細(xì)胞內(nèi)的其他儲(chǔ)能物質(zhì)以維持其快速增殖的需求 。脂滴（lipid droplet ， LD）是細(xì)胞內(nèi)脂肪儲(chǔ)存的主要場所 。 當(dāng)葡萄糖充足時(shí) ， 脂肪酸合成旺盛 ， 細(xì)胞會(huì)將多余的脂肪酸與甘油合成甘油三酯（TG） ， 儲(chǔ)藏于脂滴中；當(dāng)葡萄糖不足時(shí) ， 細(xì)胞會(huì)利用脂類水解酶或通過自噬途徑 ， 分解甘油三酯 ， 進(jìn)而將脂肪酸輸送到線粒體中 ， 通過脂肪酸氧化（beta oxidation）提供能量 。和正常細(xì)胞相比較 ， 腫瘤細(xì)胞持續(xù)地合成和攝取大量脂質(zhì) ， 并將多余的脂質(zhì)儲(chǔ)存于脂滴以備“饑餓”狀態(tài)下提供能量 。 因此 ， 腫瘤細(xì)胞有其獨(dú)特的脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存及利用的自我調(diào)控能力 。2020年 ， 浙江大學(xué)呂志民團(tuán)隊(duì)在 Nature（2020, PMID: 32322062）發(fā)文 ， 首次報(bào)道了腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)感應(yīng)異常及脂質(zhì)合成持續(xù)激活的重要機(jī)制 。 腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的信號(hào)通路使得糖異生途徑代謝酶PCK1具有了新的非代謝酶功能 ， 從而促進(jìn)SREBP信號(hào)通路的激活及腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成 ， 以增強(qiáng)脂滴的形成 。 然而 ， 腫瘤細(xì)胞如何在“饑餓”狀態(tài)下啟動(dòng)脂滴的脂解仍不清楚 。2021年6月1日 ， 浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院呂志民教授、浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院陳謙明教授與四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院劉銳研究員 ， 作為共同通訊作者在 Molecular Cell 期刊在線發(fā)表了題為：Choline Kinase Alpha 2 Acts as a Protein Kinase to Promote Lipolysis of Lipid Droplets 的研究論文 。該研究報(bào)道了一條新型細(xì)胞響應(yīng)能量應(yīng)激 ， 調(diào)控脂類代謝的信號(hào)路徑 ， 并闡釋了CHKα2的代謝激酶與蛋白質(zhì)激酶功能轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制 。 該研究不僅為癌癥的個(gè)體化治療揭示了新的代謝標(biāo)記物和分子靶點(diǎn) ， 而且對(duì)靶向腫瘤脂代謝的藥物研發(fā)具有重大的指導(dǎo)意義 。Cell子刊：浙大呂志民團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤細(xì)胞“忍饑耐餓”新機(jī)制
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膽堿激酶α2（Choline Kinase α, CHKα2）的經(jīng)典功能是參與卵磷脂合成的第一步 ， 將膽堿（choline）磷酸化為磷酸膽堿（phospho-choline）用于細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)的形成 。 該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了CHKα2 的全新功能 ， 即在能量不足時(shí) ， 誘發(fā)脂滴降解 。腫瘤細(xì)胞能量缺乏時(shí) ， 被AMPK磷酸化和KAT5乙酰化的CHKα2能由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位到脂滴表面 ， 同時(shí)發(fā)揮了蛋白激酶功能 ， 磷酸化脂滴表面蛋白PLIN2/3 ， 從而促進(jìn)PLIN2/3被分子伴侶HSC70識(shí)別 ， 使得PLIN2/3通過自噬途徑被降解 。 失去PLIN2/3蛋白包被的脂滴暴露出內(nèi)部的脂類分子 ， 被脂類水解酶和自噬體降解 ， 從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展 。Cell子刊：浙大呂志民團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤細(xì)胞“忍饑耐餓”新機(jī)制
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本研究報(bào)道了一條新型的細(xì)胞響應(yīng)能量應(yīng)激 ， 調(diào)控脂類代謝的信號(hào)路徑 ， 并闡釋了CHKα2的代謝激酶與蛋白質(zhì)激酶功能轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制 。 該研究不僅為癌癥的個(gè)體化治療揭示了新的代謝標(biāo)記物和分子靶點(diǎn) ， 而且對(duì)靶向腫瘤脂代謝的藥物研發(fā)具有重大的指導(dǎo)意義 。腫瘤的大量基因突變及特有的微環(huán)境 ， 往往導(dǎo)致代謝酶原有的功能改變并賦予其新的非代謝酶功能 。該研究是呂志民團(tuán)隊(duì)繼發(fā)現(xiàn)糖代謝酶 PKM2（Cell ， 2012, PMID: 22901803;Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223）、PGK1（Molecular Cell ， 2016, 2017, 2019, PMID: 26942675 , 28238651, 31492635）、KHK-A（Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854; Science Advances, 2019, PMID: 31032410）、PCK1（Nature, 2020, PMID: 32322062）的蛋白激酶活性在腫瘤發(fā)生中扮演重要作用之后 ， 發(fā)現(xiàn)的第五個(gè)具有蛋白激酶活性的代謝酶 。這些突破性的研究進(jìn)展 ， 改變了業(yè)界對(duì)腫瘤代謝的傳統(tǒng)認(rèn)知 ， 為腫瘤代謝領(lǐng)域的研究做出了突出貢獻(xiàn) 。【Cell子刊：浙大呂志民團(tuán)隊(duì)揭示腫瘤細(xì)胞“忍饑耐餓”新機(jī)制】 課題組招聘
浙江大學(xué)呂志民課題組現(xiàn)招聘特聘研究員、特聘副研究員、博士后等職位 ， 有意者可將簡歷發(fā)送至zhiminlulab@126.com（備注“應(yīng)聘職位+姓名”） 。

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