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程穎教授：奧希替尼輔助治療適應(yīng)證獲批，改寫國(guó)內(nèi)可手術(shù)EGFR突變治療模式


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程穎教授：奧希替尼輔助治療適應(yīng)證獲批，改寫國(guó)內(nèi)可手術(shù)EGFR突變治療模式
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EGFR-TKI在早期肺癌輔助治療地位如何？看看大咖怎么說(shuō)！

對(duì)于早中期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者 ， 完全手術(shù)切除仍然是提高患者生存率的關(guān)鍵 ， 并且術(shù)后輔助治療是外科根治性切除的重要組成部分 。 近年來(lái) ， 隨著靶向治療藥物在NSCLC的火熱研發(fā) ， 除了應(yīng)用于晚期患者外 ， 也在早中期患者取得了術(shù)后輔助治療的亮眼成績(jī) 。 2021年4月 ， 基于ADAURA研究結(jié)果 ， 奧希替尼在國(guó)內(nèi)獲批用于EGFR突變陽(yáng)性可切除NSCLC患者的術(shù)后輔助治療 ， 對(duì)此 ， 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授分享輔助治療領(lǐng)域的相關(guān)內(nèi)容 。術(shù)后輔助治療進(jìn)展迅速 ， 早中期患者預(yù)后得到提升
輔助治療作為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有效方法一直在早期NSCLC的治療中扮演著重要角色 。 既往研究發(fā)現(xiàn) ， 含鉑雙藥輔助化療可以給II-IIIA期的NSCLC患者帶來(lái)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后改善 ， 從而奠定了含鉑雙藥化療在術(shù)后輔助治療的地位 。 此外 ， 放療尤其是精準(zhǔn)放療技術(shù)也是目前術(shù)后輔助治療的重要方法之一 。 但化療和放療在輔助治療中仍有諸多的問(wèn)題 ， 比如化療的療效較為有限[死亡風(fēng)險(xiǎn)僅降低11% ， 5年總生存（OS）率僅提高5%] ， 且毒副反應(yīng)較大 ， 導(dǎo)致不能完成足劑量、足療程治療的患者比例高達(dá)30%；輔助放療在完全切除后NSCLC患者中的作用也有很多爭(zhēng)議 ， 既往多項(xiàng)Meta分析提示僅N2的患者接受輔助放療有OS獲益趨勢(shì) ，2020年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上公布的Lung ART研究結(jié)果顯示 ， 對(duì)于IIIA-N2的患者 ， 輔助放療并沒(méi)有無(wú)病生存期（DFS）和OS的顯著獲益 ， 并且增加了心肺相關(guān)不良事件的發(fā)生率 ， 所以人們一直在努力探尋更為有效的輔助治療方法和模式 。隨著靶向藥物在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期肺癌患者中的廣泛應(yīng)用 ， 人們也逐漸探索了TKI輔助治療的可行性 。 在EGFR突變?nèi)巳褐?， ADJUVANT研究和EVAN研究通過(guò)精準(zhǔn)篩選EGFR敏感突變?nèi)巳?， 且以II-IIIA期患者為主 ， 證實(shí)了一代EGFR-TKIs輔助治療可以給患者帶來(lái)顯著的DFS獲益 ， 尤其是N2的IIIA期患者獲益更為顯著 ， 掀起了EGFR-TKIs輔助治療研究的熱度 。 ADAURA研究更是將這一探索推向了高潮 ， 將獲益人群擴(kuò)大到IB-IIIA期 ， 并獲得了輔助治療的適應(yīng)證 ， 真正開啟了早期肺癌精準(zhǔn)治療的大門 。ALK-TKIs也在ALK融合突變的早期肺癌患者中進(jìn)行了探索 ， 比如ALCHEMIST-ALK研究正在進(jìn)行中 。 此外 ， 越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在新輔助治療中具有一定的作用 ， 多個(gè)免疫藥物也紛紛在輔助治療中布局 ， 今年3月末 ， 輔助治療的III期研究IMpower010宣布達(dá)到了主要終點(diǎn)DFS ， 成為首個(gè)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示免疫治療作為輔助治療可改善早期肺癌DFS的臨床研究 ， 其他免疫藥物PEARLS、ANViL、BR31等研究也都在進(jìn)行當(dāng)中 。ADAURA III期研究證實(shí) ， 奧希替尼輔助治療大幅提高DFS獲益
ADAURA研究作為全球首個(gè)EGFR-TKI輔助治療注冊(cè)臨床研究 ， 不僅成功助推奧希替尼成為全球首個(gè)獲批NSCLC輔助治療適應(yīng)證的靶向藥物 ， 并被寫入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南徹底改寫了肺癌輔助治療策略 。 ADAURA獲得成功的關(guān)鍵在于研究設(shè)計(jì)的創(chuàng)新 ， 這些創(chuàng)新點(diǎn)也為后續(xù)開展輔助治療臨床研究提供了借鑒 。 首先 ， 在研究人群的選擇方面 ， ADAURA研究入組了完全切除術(shù)后的IB-IIIA期EGFR突變NSCLC患者 ， 比ADJUVANT和EVAN研究的人群更為廣泛 ， 結(jié)果也證實(shí)在IB、II和IIIA期患者的2年DFS獲益是一致的 ， 這也使得ADAURA成為全球首個(gè)在IB-IIIA期患者中都有DFS顯著獲益的臨床研究 ， 進(jìn)一步擴(kuò)大了TKI輔助的適用人群 。
程穎教授：奧希替尼輔助治療適應(yīng)證獲批，改寫國(guó)內(nèi)可手術(shù)EGFR突變治療模式
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ADAURA研究DFS結(jié)果其次 ， 在臨床實(shí)踐中 ， 對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的IB期患者和II-IIIA期患者 ， 通常建議術(shù)后輔助化療以減少疾病復(fù)發(fā) 。 ADAURA研究在研究設(shè)計(jì)上更加遵循臨床治療原則和倫理考量 ， 沒(méi)有采用靶向頭對(duì)頭化療的設(shè)計(jì)方式 ， 患者可以根據(jù)分期先行輔助化療后再行奧希替尼或安慰劑輔助治療 ， 這種設(shè)計(jì)方式能更好的明確靶向輔助獲益人群 。 在2020世界肺癌大會(huì)（WCLC）公布的數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示無(wú)論是否使用輔助化療 ， 輔助靶向組DFS皆優(yōu)于安慰劑組 。
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無(wú)論有無(wú)輔助化療 ， 奧希替尼組都能獲益
另外 ， 在研究終點(diǎn)的選擇上 ， ADAURA研究將II-IIIA期患者的DFS作為主要研究終點(diǎn) ， IB-IIIA期患者的DFS和安全性等作為次要研究終點(diǎn) ， 在I類錯(cuò)誤控制上通過(guò)α傳遞的方法有效避免了將IB期患者貿(mào)然納入分析后導(dǎo)致的陰性結(jié)果出現(xiàn) 。 也就是說(shuō) ， 即使在全體人群中出現(xiàn)陰性結(jié)果 ， 也可以確保在II-IIIA期患者中得到陽(yáng)性結(jié)果 ， 大大提高了研究的成功概率 。 結(jié)果也證明 ， 奧希替尼完全超出預(yù)期的療效 ， 在獨(dú)立數(shù)據(jù)研究委員會(huì)的建議下提前揭盲 。再者 ， ADAURA研究在以往研究結(jié)果的基礎(chǔ)上 ， 延長(zhǎng)了輔助用藥的時(shí)間 ， 所有患者都接受了3年的奧希替尼治療 。 雖然目前還沒(méi)有充分的證據(jù)提供最佳的靶向輔助用藥時(shí)長(zhǎng) ， 但在ADAURA研究中 ， 奧希替尼的中位持續(xù)暴露時(shí)間長(zhǎng)達(dá)22.5個(gè)月 ， DFS的獲益可能與用藥時(shí)長(zhǎng)有關(guān) 。 在2020WCLC上公布的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）數(shù)據(jù)也說(shuō)明在輔助靶向治療期間 ， 奧希替尼組和安慰劑組HRQoL維持不變 ， 兩組間未觀察到有臨床意義的差異 。 因此 ， 延長(zhǎng)輔助治療時(shí)間或許是未來(lái)治療趨勢(shì) 。最后 ， ADAURA研究中使用的奧希替尼作為全球首個(gè)三代EGFR-TKIs ， 在AURA3研究和FLAURA研究中就顯示出了非常好的顱內(nèi)療效；ADAURA研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)分析顯示 ， 奧希替尼也降低了82%的腦轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn) 。 由此可見 ， 強(qiáng)大的顱內(nèi)控制作用也為研究的成功增加了砝碼 。國(guó)內(nèi)適應(yīng)證加速獲批 ， 奧希替尼打開中國(guó)EGFR-TKI輔助治療“新世界”

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