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EHA中國之聲丨張磊教授：我國兒童ET的現(xiàn)狀及特點(diǎn)，一項(xiàng)真實(shí)世界研究


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付榮鳳 張冬雷 李慧媛 薛峰 劉曉帆 陳云飛 楊仁池
張磊
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院
編者按：
兒童原發(fā)性血小板增多癥（Essential thrombocythemia ， ET）比較罕見 ， 發(fā)病率約為成人ET的百分之一 。 目前 ， 有關(guān)兒童ET的大樣本病例報(bào)道較少 ， 兒童ET患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)目前尚未完全明確 。 在2021年歐洲血液學(xué)會（EHA）年會上 ， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院張磊教授團(tuán)隊(duì)付榮鳳醫(yī)生報(bào)告了一項(xiàng)研究（大會摘要號：EP1111） ， 分析了中國兒童ET患者的診斷、治療及預(yù)后的現(xiàn)狀 ， 歸納并總結(jié)了中國兒童ET的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)及其與成人ET患者的差異 ， 為今后制定兒童ET特異性的診療規(guī)范提供依據(jù) 。
研究背景
ET是費(fèi)城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤中最常見的一種亞型 ， 是起源于骨髓造血干/祖細(xì)胞的克隆性疾病 ， 表現(xiàn)為巨核細(xì)胞過度增殖從而導(dǎo)致外周血血小板計(jì)數(shù)明顯增多 。 ET中的特異性基因突變?yōu)镋T的驅(qū)動基因 ， 其中JAK2 V617F突變、鈣網(wǎng)蛋白基因（CALR）突變及促血小板生成素受體基因（MPL）突變最為常見 ， 在成人ET中分別占50%～60%、25%～30%及4%～5% 。 ET患者存在血栓、出血、進(jìn)展為骨髓纖維化或急性白血病的風(fēng)險(xiǎn) ， 其總體死亡率高于普通人群 。
研究方法
研究共納入了86例兒童ET（年齡≤16歲）的患者 ， 診斷均符合2016年WHO-ET的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。 應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR方法對JAK2 V617F突變進(jìn)行定量檢測 。 應(yīng)用sanger測序法檢測CALR及MPL基因突變 。 其中55例患者進(jìn)行了高通量靶基因測序 ， 覆蓋了與血液系統(tǒng)相關(guān)的137個(gè)基因的全部外顯子及剪接區(qū) 。 采用流式細(xì)胞術(shù)對36例患者的骨髓單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行免疫分型檢測 。
研究結(jié)果
結(jié)果顯示 ， 中位年齡為10歲（1～16歲） ， 中位隨訪時(shí)間為61個(gè)月（6～188月） 。 我們對最新檢測的數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新 ， 發(fā)現(xiàn)86例患者中JAK2 V617F突變陽性者16例（18.6%） ， 中位突變負(fù)荷為12.3%（3.4～79.5%） ， CALR基因突變的患兒5例（5.8%） ， MPL基因突變的患兒1例（1.1%） ， 71.9%的患兒缺乏特異性基因突變（圖1） ， 特異性基因突變的比例顯著低于成人患者 。

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圖1. 兒童ET中特異性基因突變的比例

需要注意的是 ， 雖然所有患兒均符合2016年WHO-ET診斷標(biāo)準(zhǔn) ， 包括骨髓病理特點(diǎn) ， 仍有7例血小板極度增高（＞1000×109/L）的患者在未使用降細(xì)胞藥物并且除外疾病進(jìn)展的情況下出現(xiàn)了自發(fā)性血小板緩解 ， 自診斷至血小板恢復(fù)正常的中位時(shí)間為37個(gè)月（8～96月 ， 圖2） 。 我們比較了自發(fā)緩解患者與血小板持續(xù)增高患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn) ， 發(fā)現(xiàn)除了特異性基因突變外 ， 有些檢測指標(biāo)可協(xié)助“真正的ET”的診斷 ， 包括可觸及的脾大、骨髓粒紅系細(xì)胞免疫表型的異常（主要表現(xiàn)為粒系原始細(xì)胞表面CD38表達(dá)的下降以及有核紅細(xì)胞表面CD36表達(dá)的下降或缺失）、內(nèi)源性紅系集落形成實(shí)驗(yàn)陽性、EPO水平降低、典型的非特異性基因突變（如NRAS、ASXL1等）（表1） 。
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圖2. 自發(fā)性血小板緩解的7例兒童的血小板趨勢圖 。
表1. 自發(fā)緩解患者及血小板持續(xù)增高患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)比較

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在血小板持續(xù)增高的79例患兒中 ， 4例（5.1%）在診斷后出現(xiàn)了血栓栓塞 ， 3例（3.8%）進(jìn)展為骨髓纖維化 。 適用于成人的國際血栓預(yù)測模型(IPSET-thrombosis)和國際生存預(yù)測模型（IPSET-survival）對于兒童患者來說均不適用 。 分析兒童患者進(jìn)展為骨髓纖維化的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn) ， 重度脾大可能是兒童ET進(jìn)展為骨髓纖維化的危險(xiǎn)因素（圖3） 。

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圖3. 伴或不伴重度脾大患者的無進(jìn)展生存比較
治療方面 ， 我們比較了普通干擾素與聚乙二醇干擾素在兒童患者中的療效及耐受性 ， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的血液學(xué)緩解率無顯著差異 ， 而聚乙二醇干擾素耐受性優(yōu)于普通干擾素（圖4） 。 另外 ， 在使用普通干擾素后發(fā)生耐藥或不耐受的患兒再次使用聚乙二醇干擾素仍可達(dá)到血液學(xué)緩解并耐受性良好 。

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圖4. 普通干擾素與聚乙二醇干擾素在兒童ET中的耐受性比較

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