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一周一針，獲益更佳 | GLP-1RA 司美格魯肽給T2DM管理帶來更優(yōu)方案

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）不僅顯著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖 ， 還可以改善多種心血管危險(xiǎn)因素 ， 部分被證實(shí)具有明確的心血管保護(hù)作用 ， 得到糖尿病、心血管領(lǐng)域各大指南的積極推薦 。 而降糖、減重作用更強(qiáng)、方便性更優(yōu)的GLP-1RA是臨床用藥的需求所在 。 長效GLP-1RA如每日注射一次的利拉魯肽、每周注射一次的艾塞那肽周制劑、度拉糖肽及洛塞那肽已經(jīng)在我國陸續(xù)上市 。 那么上市腳步已箭在弦上的司美格魯肽周制劑與其他藥物相比是否更具優(yōu)勢？是否能夠更好滿足臨床需求？本文匯總了相關(guān)研究 ， 詳細(xì)闡述司美格魯肽較其他藥物的獨(dú)特優(yōu)勢 。

一周一針，獲益更佳 | GLP-1RA 司美格魯肽給T2DM管理帶來更優(yōu)方案
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小分子 ， 更同源 ， 真長效

——司美格魯肽分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢凸顯
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ， GLP-1RA可分為基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA和基于exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA ， 前者氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高 ， 注射后免疫反應(yīng)較少；后者氨基酸序列與人GLP-1的同源性低[1] 。 基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的長效GLP-1RA周制劑包括度拉糖肽和即將上市的司美格魯肽 。 度拉糖肽通過將兩個(gè)修飾過的GLP-1類似物融合至IgG4抗體Fc段降低腎臟清除率、延長藥物作用時(shí)間 ， 與天然人GLP-1的同源性為90% ， 分子量59.7KDa ， 屬于大分子 ， 半衰期4.7天[2] 。 而司美格魯肽通過替換GLP-1分子第8位和第34位氨基酸（丙氨酸→α-氨基丁酸 ， 賴氨酸→精氨酸） ， 同時(shí)在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈 ， 可抵抗DPP-4降解并與白蛋白緊密結(jié)合 ， 體內(nèi)半衰期顯著延長 ， 同時(shí)保留了高達(dá)94%的GLP-1氨基酸序列同源性（圖1） 。 其分子量僅為4.1KDa ， 半衰期長達(dá)7天[3-5] 。 因此與度拉糖肽相比 ， 司美格魯肽半衰期更長、同源性更高、分子量更小 。
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圖1 司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)一周一針，獲益更佳 | GLP-1RA 司美格魯肽給T2DM管理帶來更優(yōu)方案
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降糖減重更強(qiáng)、綜合獲益更優(yōu)
——司美格魯肽臨床獲益顯著
GLP-1RA通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體 ， 以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌 ， 并能夠延緩胃排空 ， 通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量 ， 從而達(dá)到降低血糖的作用 。 GLP-1RA不僅降糖效果顯著 ， 單獨(dú)使用發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小 ， 同時(shí)兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用[1] 。 那么與同為GLP-1RA周制劑的度拉糖肽相比 ， 司美格魯肽的療效如何？
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司美格魯肽降糖減重療效更優(yōu)

SUSTAIN7研究司美格魯肽和度拉糖肽頭對頭比較的臨床研究 ， 是一項(xiàng)全球、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性藥物對照的3b期臨床試驗(yàn) 。 入組了1201例T2DM患者 ， 隨機(jī)給予司美格魯肽0.5mg、司美格魯肽1.0mg、度拉糖肽0.75mg及度拉糖肽1.5mg ， 每周一次皮下注射治療 。 40周后觀察HbA1c、體重較基線的改變 ， 其中司美格魯肽0.5mg和度拉糖肽0.75mg對比 ， 司美格魯肽1.0mg和度拉糖肽1.5mg對比 。
結(jié)果顯示 ， 司美格魯肽0.5mg組降低HbA1c顯著優(yōu)于度拉糖肽0.75mg組（估計(jì)治療差異ETD=-0.40 ， P<0.0001） ， 司美格魯肽1.0mg組降低HbA1c達(dá)1.8% ， 顯著優(yōu)于度拉糖肽1.5mg組（估計(jì)治療差異ETD=-0.41 ， P<0.0001）（圖2） 。 司美格魯肽1.0mg組治療40周顯著降低空腹血糖水平 ， 優(yōu)于度拉糖肽1.5mg組（P=0.0005） 。 司美格魯肽1.0mg組HbA1c達(dá)標(biāo)（<7%）患者比例高達(dá)79% ， 顯著優(yōu)于度拉糖肽1.5mg組（67%）（P=0.0021） 。 減重方面 ， 司美格魯肽1.0mg顯著減重達(dá)6.5kg ， 顯著優(yōu)于度拉糖肽1.5mg組（估計(jì)治療差異ETD=-3.55 ， P<0.0001）（圖2） 。
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圖2 司美格魯肽降低HbA1c、體重優(yōu)于度拉糖肽另外 ， HbA1c<7%且不伴嚴(yán)重或確證性低血糖和體重增加的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率在司美格魯肽1.0mg組高達(dá)74% ， 顯著優(yōu)于度拉糖肽1.5mg組（58%） 。 且事后分析顯示 ， 與度拉糖肽1.5mg相比 ， 司美格魯肽0.5mg降糖療效相似 ， 減重療效更優(yōu) 。 此外 ， 司美格魯肽與度拉糖肽組不良反應(yīng)發(fā)生率相似 。 一周一針，獲益更佳 | GLP-1RA 司美格魯肽給T2DM管理帶來更優(yōu)方案
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EXPERT研究是一項(xiàng)回顧性真實(shí)世界研究[7] ， 使用美國電子健康記錄和處方數(shù)據(jù) ， 分析了從其他GLP-1RA轉(zhuǎn)換為司美格魯肽后HbA1c和體重的變化 。 結(jié)果顯示轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療6個(gè)月可進(jìn)一步降低HbA1c（-0.7% ， 95%CI：-0.8%～-0.6%）并且此作用可持續(xù)至12個(gè)月（P值均＜0.0001） ， 對于基線HbA1c>9%的患者 ， 轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療12個(gè)月可降低HbA1c達(dá)2.2% ， 轉(zhuǎn)換為司美格魯肽治療6個(gè)月可顯著減輕體重（-2.1kg ， 95%CI：-2.6～-1.6） ， 并可維持至12個(gè)月（-2.8kg ， 95%CI：-3.9～-1.8） 。 對于基線BMI>35kg/㎡的患者 ， 轉(zhuǎn)化為司美格魯肽治療12個(gè)月可以進(jìn)一步減重達(dá)4.3kg（圖3） 。 此研究表明其他GLP-1RA轉(zhuǎn)為司美格魯肽可顯著改善血糖控制和體重 。

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