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太秀了！這個10分+外顯子生信套路，教你平平無奇中彎道超車( 三 )



Notch途徑突變的患者總體存活率呈下降趨勢 ， 所有死亡患者(n=5)均為該途徑突變患者 。 另一方面 ， 與在PI3K途徑中沒有突變的患者相比 ， 在該途徑中有突變的患者傾向于改善PFS 。 1名突變患者(9.1%)出現(xiàn)進展 ， 7名(30.4%)無PI3K途徑突變的患者出現(xiàn)進展 。

4
“靠”——臨床意義

考慮到突變模式 ， MP1的富集與較差的總體生存狀態(tài)顯著相關(圖2E) 。 事實上 ， 單變量Cox回歸分析顯示MP1評分增加與OS降低有關(HR = 10.2 (1.13-92.9)) 。 由于MP1評分因與APOBEC胞苷脫氨酶活性相關的突變特征而高度豐富 ， 作者還探討了APOBEC在這些樣本中得分 。 高APOBEC評分與死亡率(p=0.009)和有無淋巴結轉移(p=0.024)顯著相關 。 通過單變量Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)APOBEC評分增加與總體生存率差顯著相關 。 當樣本分為富含APOBEC和非APOBEC時 ， 在富含APOBEC的樣本中觀察到存活率更差的趨勢 ， 盡管沒有統(tǒng)計學意義(圖2F） 。


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本文插圖



(圖2E-F）

5
挖掘潛在藥物靶點

在PSCC樣本中發(fā)現(xiàn)的突變基因中 ， 已有11個在DGIdb數(shù)據(jù)庫中被描述為可被已知藥物靶向 。 其中PIK3CA靶向338種藥物；TP53靶向193藥物；CACNA1C靶向44種藥物；CDKN2A靶向31種藥物；NOTCH1靶向26種藥物；FBXW7靶向11種藥物；EP300靶向10種藥物；MUC2靶向9種藥物；CASP8靶向6藥物；LAMA1靶向1種藥物；TTN靶向1種藥物 。 從這些藥物-基因相互作用來看 ， 其中PI3Kα特異性抑制劑和CDK4/6抑制劑已經成為FDA批準的治療晚期乳腺癌患者的藥物 。 此外 ， DNA損傷反應(DDR)基因的有害突變通常與對聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑和鉑類化療的反應有關 ， 而BRCA1/2是該途徑中描述最充分的基因 ， 其他如ATM、ATR、PALB2等與DDR有關 ， 并在許多癌癥中發(fā)生突變 。 這些都是在PSCC中未被探索的 。 因此作者報告了DDR基因中可能的致病變異體的流行率 。

基于Pubmed搜索和NCBI基因和生物系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫 ， 作者鑒定了9個與DDR相關的基因(BRCA1/2、ARID1A、ATR、CHEK2、PARP1、FANCA、PALB2、RAD51) 。 并且能夠支持這些結論的數(shù)據(jù)在8/34 (23.5%)患者中也均有體現(xiàn) ， 作者共鑒定出26種致病或可能致病的DDR基因變異體 。 這些變異在以下基因中發(fā)現(xiàn):ARID1AM 2 pts(5.9%)；BRCA2 2例(5.9%)；ATR 2例(5.9%)；CHEK2 2分(5.9%)；PARP1 2分(5.9%)；FANCA 1 pt(2.9%)；PALB2 1 pt (2.9%)和RAD51 1pt (2.9%) 。

6
PSCC與TCGA數(shù)據(jù)庫中其他鱗狀細胞癌的比較

這一部分也是文章的重要部分 ， 可以說是比較創(chuàng)新的部分 。 因為作者并沒有直接報告他們所得出的結論 ， 而是到TCGA中去比較相似處和差異 。 這使得文章的層次更加豐富 ， 且結果更具有說服力 。 作者在TCGA數(shù)據(jù)庫中比較了PSCC與頭頸癌(HNSC) (n = 501)、宮頸癌(CESC) (n = 241)、食道癌(ESCA) (n = 95)、膀胱癌(BLCA) (n = 47)和肺鱗癌(LUSC) (n = 471)的基因組改變 ， 同樣使用了全外顯子組數(shù)據(jù) 。 結果發(fā)現(xiàn)PSCC TMB是所有被分析的鱗狀細胞腫瘤中最低的 ， 明顯低于其他被調查的鱗狀細胞癌(圖3A) 。

考慮到TCGA鱗狀細胞癌中平均突變頻率最高的30個基因 ， PSCC隊列在其中22個中具有相似的突變頻率(73.3%) 。 PSCC和TCGA鱗狀細胞癌隊列之間的其他8個差異突變基因是TP53、TTN、CSMD3、RYR2、KMT2D、FAT1、CDKN2A和NOTCH1(圖3B) 。 此外 ， PSCC還顯示了KDM6A、CASP8、LAMA1、DNAH6和MUC2基因的突變 ， 這些突變在大多數(shù)TCGA鱗狀細胞腫瘤中并不常見(圖3B) 。

與BLCA、CESC、ESCA和LUSC患者相比 ， PSCC患者的NOTCH1突變頻率增加 。 同樣 ， FAT1突變體在PSCC比在CESC和ESCA更常見；CDKN2A在PSCC比CESC更頻繁 ， DNAH6在PSCC比HNSC更頻繁；CASP8在PSCC比在ESCA和LUSC更常見 。 TP53、TTN、CSND3、RYR2和KMT2D在PSCC樣本中出現(xiàn)的頻率明顯較低 。 此外 ， 作者比較了PSCC和鱗狀細胞癌隊列中DDR (BRCA1 ， BRCA2 ， ARID1A ， ATR ， CHEK2 ， PARP1 ， FANCA ， PALB2和RAD51)基因的突變頻率 。 與LUSC(116例 ， 24.6%)和BLCA(13例 ， 27.7%)相似 ， PSCC隊列顯示了大量突變DDR基因患者(8例 ， 23.5%) 。 HNSC (n=85 ， 17%)、ESCA (n=13 ， 13.7%)和CESC (n=44 ， 18.3%)隊列顯示DDR突變患者的數(shù)量較低 ， 但沒有隊列與PSCC隊列有顯著差異 。 為了評估PSCC和其他鱗狀細胞腫瘤之間的基因組相似性 ， 作者評估了PSCC的 96種突變類型與TCGA鱗狀細胞癌隊列的頻率 ， 并估計了6個鱗狀細胞隊列中的3種不同突變模式 。 作者將其命名為Sq-MP1、Sq-MP2和Sq-MP3 ， 并將這些突變模式與COSMIC數(shù)據(jù)庫的特征進行比較 。 PSCC的樣品主要富集在MP2(n=23 ， 67.6%) ， 其次是MP1(n=8 ， 23.5%)和MP3(n=3 ， 8%)(圖3C) 。

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