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血友病新療法一覽，讓“玻璃人”擁有“金鐘罩”


作者：好醫(yī)友
據(jù)估計(jì) ， 中國血友病患者在10萬人左右 ， 但已登記病例僅3萬人左右 ， 許多人對(duì)血友病仍較陌生 。
▌什么是血友病?

血友病新療法一覽，讓“玻璃人”擁有“金鐘罩”
本文插圖


正常人的凝血過程涉及13種凝血因子 ， 出血時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列復(fù)雜反應(yīng) ， 最終實(shí)現(xiàn)凝血功能 。 但血友病患者因X染色體連鎖缺陷 ， 導(dǎo)致血液中缺少某些凝血因子 ， 從而引發(fā)嚴(yán)重的凝血障礙 ， 血液不能正常凝固 ， 很容易出現(xiàn)不受控制的自發(fā)性出血 。
他們有個(gè)形象的名字——“玻璃人” ， 一碰就“碎”!“小擦傷”可能就會(huì)導(dǎo)致危及生命的出血 ， 嚴(yán)重的通常肌肉和關(guān)節(jié)會(huì)自發(fā)流血 ， 造成關(guān)節(jié)永久性損傷 。
血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳性疾病 ， 約2/3的患者有明確家族史 ， 一般“傳男不傳女” ， 女性患者罕見 。
價(jià)值一旦發(fā)現(xiàn)孩子有出血癥狀 ， 應(yīng)警惕血友病 ， 盡快到醫(yī)院檢查診斷 。 特別是已知有血友病遺傳基因的男孩家長 ， 更要注意 。
▌常見的血友病主要分為兩類：
A型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅷ ， 占所有血友病的80%～85%;70%有陽性家族史(即遺傳所致) ， 30%由基因突變所致 。
B型血友病：血液中缺乏凝血因子Ⅸ ， 占所有血友病的15%～20%;少有明顯家族史 ， 主要由基因自發(fā)性突變所致 。
以常見的A型血友病為例 ， 長期以來 ， 針對(duì)血友病A ， 主要采取凝血因子替代治療 ， 每周需要接受2~3次的預(yù)防性靜脈注射因子VIII 。 這種治療方案可預(yù)防自發(fā)性出血 ， 最大限度降低患者關(guān)節(jié)畸形等后遺癥的發(fā)生 ， 改善患者生活質(zhì)量 。
好消息是 ， 人凝血因子VIII被納入2020年醫(yī)保目錄的甲類藥品 ， 重組人凝血因子VIII和IX則被納入醫(yī)保目錄中的乙類藥品(分別是A型和B型血友病患者使用) ， 血友病患者的治療也得到了更充足的保障 。
不過 ， 即便是接受預(yù)防性治療 ， 血友病患者仍可能出現(xiàn)出血事件 ， 生活質(zhì)量仍然很低 ， 亟需一種更長久有效的療法 。 并且 ， 使用替代療法后 ， 約有10%～30%的患者會(huì)出現(xiàn)抗體-因子 VIII(FVIII)抑制物 ， 輕則會(huì)降低凝血因子作用 ， 重則可能導(dǎo)致凝血因子失活 ， 并誘發(fā)更嚴(yán)重的出血事件 。
▌血友病新療法接連獲批上市
去年 ， 美國FDA已批準(zhǔn)血友病新療法Sevenfact上市 ， 用于治療和控制成人及12歲以上青少年A型或B型血友病患者的出血事件 。
Sevenfact的活性成分是人類凝血因子VII的創(chuàng)新重組類似物 ， 在經(jīng)過基因工程改造的兔子的乳腺中表達(dá) ， 并分泌到兔乳中 。 在乳汁的純化和加工過程中 ， 凝血因子VII被轉(zhuǎn)化為活化的凝血因子VIIa 。
近年來 ， FDA已批準(zhǔn)了多款血友病新療法：
Esperoct(turoctocog alfa pegol ， N8-GP) ， 用于兒童和成人血友病A的治療 。 Esperoct是一種經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾的長效重組凝血因子VIII(FVIII) ， 其作為血友病患者的替代療法 ， 被批準(zhǔn)用于常規(guī)預(yù)防以減少出血的頻率 ， 按需治療以控制出血事件以及圍手術(shù)期出血的管理 。
Jivi(BAY94-9027) ， 用于常規(guī)預(yù)防性治療接受過前期治療的12歲或12歲以上A型血友病患者 。 這也是一種經(jīng)聚乙二醇修飾重組因子修飾的VIII替代療法 ， 它可替代A型血友病患者體內(nèi)缺失的因子VIII ， 讓患者在減少接受注射次數(shù)的情況下仍能維持凝血因子的正常水平 。
艾美賽珠單抗(Emicizumab-kxwh ， Hemlibra) ， 用于常規(guī)預(yù)防、防止或減少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和兒童患者的出血事件 。 它可將激活天然凝血級(jí)聯(lián)所需的蛋白質(zhì)因子IXa和因子X聚集在一起 ， 恢復(fù)A型血友病患者的凝血過程 。 該藥目前已在國內(nèi)獲批 。
▌血友病治療新希望：基因療法
近年來 ， 基因療法已改變了許多遺傳性疾病的治療前景 。 科學(xué)家們也一直試圖通過基因療法來治療血友病 。
去年 ， FDA已受理首款血友病基因療法Valoctocogene roxaparvovec(Valrox ， BMN270)治療重度A型血友病成人患者的生物制品許可申請(qǐng)(BLA) 。 此前 ， Valrox已被FDA授予突破性藥物資格(BTD)、孤兒藥資格(ODD) ， 被EMA授予優(yōu)先藥物資格(PRIME)、孤兒藥資格(ODD) 。
目前 ， Valrox治療重度A型血友病成人患者的申請(qǐng)正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的加速評(píng)估 。 若順利獲批 ， valrox將成為全球第一種治療血友病的基因療法 。
Valrox是一種使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)因子VIII的轉(zhuǎn)基因的創(chuàng)新基因療法 。 其優(yōu)勢在于A型血友病患者可能只需要接受一次治療 ， 肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)因子VIII ， 從而不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子輸注 。 長期隨訪數(shù)據(jù)表明：在接受該基因療法后的4年內(nèi) ， 患者無需接受其他的預(yù)防性治療 。

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