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吲哚在藥物中的應用


“Indole( 吲哚)”一詞是由另外兩個單詞“Indigo(靛藍)”和“Oleum(油)”各自的前三個字母拼湊而成 ， 這是由于吲哚最初提取于靛藍油染料的緣故 。 后來 ， 人們發(fā)現(xiàn)吲哚在自然界中分布廣泛 ， 在于文卡生物堿、真菌代謝產(chǎn)物和海洋天然產(chǎn)物中也能找到它 [1]。 作為一種化學藥的結(jié)構骨架 ， 吲哚以其較高的生物活性 ， 使其在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等多個治療領域的藥物中均占有一席之地[2]。

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近日 ， 由亞利桑那大學Njarearson小組統(tǒng)計的2018年全球藥物銷售額200強榜單發(fā)布 ， 排名第68位的OsimertinibMesylate(甲磺酸奧希替尼)為代表的眾多吲哚類經(jīng)典藥物上榜 。
吲哚是一種芳香雜環(huán)化合物 ， 其化學結(jié)構是由一個苯環(huán)與一個吡咯環(huán)并合而成 ， 根據(jù)并合方式 ， 可分為吲哚和異吲哚兩種結(jié)構 ， 本文只介紹吲哚類藥物 。

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以吲哚為結(jié)構骨架在藥渡數(shù)據(jù)庫中進行子結(jié)構搜索 ， 得到533條藥物記錄 ， 其中上市藥物112個 。 我們對這些吲哚藥物的靶點數(shù)據(jù)進行了分析 ， 發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)典的靶點如5-HT、GnRHR、ADR、SSTR等雖然占比較高 ， 但涉及的藥物大多年代較遠 。 而最近5年上市的吲哚新藥 ， 其靶點較為新穎 。 由于經(jīng)典的靶點我們在之前幾期文章中已有介紹 ， 因此本文希望更多地展示一些不太常見的靶點 。

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1. 促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)
吲哚結(jié)構最為重要的治療領域是抗腫瘤領域 ， 吲哚類抗腫瘤藥物約占全部吲哚藥物的23.4% 。 而在26個吲哚類抗腫瘤藥物中 ， 以促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)為靶點的藥物有7個 ， 占比最高 ， 達26.9% 。 作為下丘腦分泌的十肽激素 ， 促性腺激素釋放激素(GnRH)是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)互相聯(lián)系的重要信號分子 ， 對生殖調(diào)控的意義重大 。 雖然GnRH在哺乳動物體內(nèi)含量極低 ， 然而這種激素起到的作用卻不可低估 。 下丘腦中的GnRH可調(diào)控促性腺激素(Gn)的釋放；胎盤中的GnRH可調(diào)控人絨毛膜促性腺激素(hCG)的分泌；而在腫瘤中 ， GnRH可抑制癌細胞的增殖[3]。
因此 ， 人們研發(fā)了GnRHR激動劑作為抗腫瘤藥物 ， 主要用于治療前列腺癌、子宮肌瘤等 。 在吲哚類GnRHR激動劑中 ， 較為經(jīng)典的是Leuprorelin acetate(醋酸亮丙瑞林)和Goserelin Acetate(醋酸戈舍瑞林) ， 二者自上市至今已逾30年 ， 卻仍能躋身今年的藥物銷量Top200榜單上 ， 分別以8.92億美元和7.52億美元的年銷售額列第152位和180位 。

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2. 促生長激素釋放激素受體(GHSR)
人的個體生長、發(fā)育等代謝過程離不開一個重要的內(nèi)分泌因子 ， 那就是生長激素（GH） 。 GH的分泌受到生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素抑制因子（SRIF）等兩種下丘腦激素的調(diào)節(jié) 。 除此之外 ， 從20世紀70年代開始 ， 人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多人工合成的小分子肽和非肽物質(zhì)也可影響到GH的分泌 ， 這些物質(zhì)被統(tǒng)稱為促生長激素釋放激素（GHS）[4]。 1996年 ， Howard等人成功分離出人的GHS-R cDNA ， 該實驗結(jié)果證實了GHS在體內(nèi)以不同于GHRH的信號傳導機制來促進GH 的分泌[5]。
目前 ， 作為GHSR激動劑的在研藥物約有15個 ， 而上市藥僅2個 。 其中 ， 唯一一個口服藥物即為2017年獲美國FDA批準上市的由Aeterna Zentaris原研的Macimorelin Acetate ， 用于治療成人生長激素缺乏癥 。

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3. 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP1R)
根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù) ， 2014年全球估計有4.22億成人患有糖尿病 。 據(jù)預測 ， 到2030年糖尿病將成為全球第七大死亡原因 。 其中 ， 2型糖尿病的患者的人數(shù)占絕大多數(shù) 。 然而 ， 目前用于治療2型糖尿病的常規(guī)藥物如胰島素、雙胍類、黃酰脲類等長期控糖水平不夠理想 ， 且容易導致低血糖、浮腫和體質(zhì)量增加等不良反應 。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸L細胞分泌的促胰島素 ， 具有多種生理功能 ， 在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰高血糖素的分泌 ， 使胰島素β細胞再生；在胃腸道可延緩餐后胃排空 ， 從而延緩腸道葡萄糖吸收[6]。 目前已被批準上市的GLP-1受體激動劑有10個 ， 均可用于2型糖尿病的治療 。 其中2019年上市的由江蘇豪森研發(fā)的PEG-Loxenatide(聚乙二醇洛塞那肽)是最新的單方GLP-1受體激動劑 ， 其中 ， 吲哚結(jié)構作為L-色氨酸的側(cè)鏈出現(xiàn)在該藥物中 。 作為一種長效GLP-1受體激動劑 ， PEG-Loxenatide對于單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制效果顯著 ， 2012年5月啟動的一項臨床II期試驗證明[7]， 每周一次的PEG-Loxenatide 200微克治療耐受性良好 。

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