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胺碘酮+達比加群酯，患者搶救無效死亡……


說起藥物相互作用 ， 醫生、藥師都會提到肝藥酶、P-糖蛋白 。 其中 ， P-糖蛋白（P-gp）是細胞膜上的一類轉運蛋白 ， 在正常人體組織廣泛分布 ， 可將藥物從細胞內排向細胞外 ， 是影響藥物代謝動力學的重要因素之一 。
臨床上P-gp相關的常用藥物主要包括P-gp的底物、抑制劑或誘導劑 ， 某些底物聯用會對P-gp的轉運作用產生競爭性抑制 ， 當底物與P-gp抑制或誘導劑聯用時 ， 會通過抑制或誘導P-gp而發生藥物相互作用 ， 使藥物的生物利用度或清除率發生改變 ， 增強或減弱療效 。那么 ， 常見的經P-gp介導的藥物相互作用有哪些呢？我們先看一個臨床案例 。案例病例情況
患者 ， 女 ， 84歲 ， 體重40kg ， 因“腹痛和直腸出血3天”入院 。 既往有持續性心房顫動、心律失常病史 。 長期服用達比加群酯（75mg ， bid）抗凝治療 ， 同時服用胺碘酮（200mg ， qd）控制心律失常 。入院后患者診斷為直腸惡性腫瘤 ， 予以手術治療 。 入院檢查 ， 肌酐清除率（CrCl）為32ml/min/1.73m2 ， 血小板計數正常 ， APTT為6.43s（參考范圍＜1.16s） ， PT大于60s（參考范圍6-13s） 。在手術后幾小時 ， 患者直腸大量出血 ， 最終經搶救后無效 ， 宣告臨床死亡 。 在治療期間 ， 患者的達比加群血漿谷濃度為5600ng/ml ， 遠超出參考范圍（31-225ng/ml） 。分析
達比加群酯是P-gp的底物 ， 吸收后被酯酶水解生成活性產物達比加群 ， 主要由腎臟排出（85%） 。 因此 ， 經P-gp介導的藥物相互作用及患者的腎功能對達比加群的吸收、代謝、排泄有很大影響 。對于中度（CrCl＜50ml/min/1.73m2）或重度（CrCl＜30ml/min/1.73m2）腎功能不全的患者來說 ， 達比加群的AUC均升高了2.7倍或6倍 ， 且半衰期為腎功能正常患者的2倍 。而對于老年患者 ， 達比加群的AUC也會增加40%-60% 。 同時 ， 胺碘酮作為P-gp的強抑制劑 ， 會降低P-gp的外排作用 ， 使達比加群的血藥濃度升高 。除了上述案例中介紹的藥物 ， 還有一些藥物會發生P-gp相關的相互作用 。 首先看一下與P-gp轉運相關的藥物 ， 詳見表1 。表1 P-gp轉運主要相關藥物
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哪些常用藥存在“P-gp相關相互作用”？■ 1.新型口服抗凝藥（NOAC）與其他藥物的相互作用達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等新型口服抗凝藥是P-gp的底物 ， 吸收后可通過P-gp介導 ， 與P-gp抑制劑或誘導劑聯用后會影響藥物血藥濃度和生物利用度 。表2 NOAC與其他藥物的相互作用
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■ 2.地高辛與其他藥物的相互作用表3 地高辛與其他藥物的相互作用
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■ 3.中樞神經系統（CNS）藥物與其他藥物的相互作用血腦屏障上的P-gp主要存在于腦毛細血管內皮細胞的頂膜端 ， 是血腦屏障的一個重要組成結構 ， 其選擇性的藥物外排作用 ， 有利于血腦屏障的中樞神經保護功能和毒性物質的主動清除 。表4 中樞神經系統藥物與其他藥物的相互作用
【胺碘酮+達比加群酯，患者搶救無效死亡……】胺碘酮+達比加群酯，患者搶救無效死亡……
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臨床上因藥物相互作用導致的不良反應時有發生 ， 嚴重時可能危及患者生命 ， 作為影響藥物相互作用的重要因素 ， P-gp影響著臨床用藥的安全性及有效性 。因此在臨床上因需要而將P-gp誘導劑或抑制劑與其底物合用時 ， 可通過適當調整P-gp底物的劑量 ， 避免因藥物的相互作用使藥物濃度增加導致藥物蓄積、產生毒性反應 ， 或藥物濃度降低導致藥效降低 ， 治療失敗 。
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