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帕金森治療新曙光，別再害“帕”


作者：好醫友
帕金森病是一種常見的神經功能障礙疾病 ， 主要影響中老年人 ， 多在65歲以后發病 ， 是僅次于腫瘤、心腦血管病之后中老年人的“第三大殺手” 。
目前 ， 全球約1000多萬人患有帕金森病 。 在我國 ， 就有超300萬名患者 ， 且該病已呈現出年輕化趨勢 。
▌“不死的癌癥”——帕金森

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帕金森病的主要癥狀表現是靜止性震顫、運動遲緩、肌肉僵直以及姿勢步態異常等運動癥狀 ， 此外還有注意力減退、癡呆、抑郁、自主神經功能障礙等非運動癥狀 。
帕金森病起病隱匿 ， 病程進展緩慢 ， 多數患者的病程在10年以上 ， 需要終生治療 ， 也被稱為“不死的癌癥” 。
目前 ， 由于該病呈緩慢加重趨勢 ， 且無徹底治愈的辦法 。 因此 ， 治療目標主要以控制癥狀 ， 改善患者生活質量為主 。 臨床上常用的有復方左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑和抗膽堿藥物等 。
帕金森病主要是由于大腦黑質發生病變 ， 無法正常分泌多巴胺而導致的 。
而導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚 ， 遺傳、環境因素、年齡老化等均可能與多巴胺能神經元的變性死亡有關 。
此外 ， 除多巴胺系統功能下降外 ， 帕金森病的致病因素還包括α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能失常、氧化應激等 。
▌新通路、新思路!帕金森有望治療

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近日 ， 發表在今年4月《科學進展》雜志上的一篇研究發現：一種激活AMPK的糖尿病藥物 ， 不僅可以抑制癌癥 ， 也可能有助于恢復神經退行性疾病患者的功能 。
“維穩”的線粒體自噬
線粒體自噬是指細胞通過自噬的機制選擇性地清除受損線粒體的過程 。 通常情況下 ， 帕金蛋白會清除被細胞應激破壞的線粒體 ， 使新的線粒體取代它們 。 這對維持細胞內環境的穩定具有至關重要的作用 。
【帕金森治療新曙光，別再害“帕”】 線粒體自噬的調控機制有多種 ， 包括自噬相關基因(ATGs)、PINK1-Parkin途徑等等 。 其中 ， PINK1/Parkin途徑是最主要的途徑 ， 且在帕金森等多種疾病的發病中有重要作用 。
線粒體自噬的失調將導致多種疾病的發生 ， 如神經退行性疾病(含帕金森)、2型糖尿病、癌癥和心血管疾病等 。
十多年前 ， 研究人員發現一種名為AMPK的酶 ， 對線粒體損傷等在內的多種細胞應激高度敏感 ， 該酶通過激活一種稱為ULK1的酶來控制自噬 。 隨后 ， 研究人員開始尋找由ULK1直接激活的自噬相關蛋白 。
研究人員篩選了50多種不同的蛋白之后發現 ， 像線粒體自噬這樣重要的過程主要是由三個參與者共同發起——首先是AMPK ， 然后是ULK1 ， 其次是帕金蛋白 。
AMPK可以通過ULK1發出一個“提示”信號輸出到帕金蛋白 ， 檢查傳入的第一波受損線粒體 。 如有必要 ， 促使不太嚴重受損的線粒體恢復功能 。 但在帕金森病患者體內 ， 帕金蛋白發生突變 ， 導致該蛋白無法清除受損的線粒體 。
AMPK是細胞新陳代謝的中心傳感器 ， 它被一種叫做LKB1的腫瘤抑制蛋白激活 ， 該蛋白與多種癌癥有關 。
一些藥物 ， 如治療2型糖尿病的二甲雙胍可以激活AMPK 。 同時 ， 大量研究表明 ， 服用二甲雙胍的糖尿病患者罹患癌癥和衰老合并癥的風險較低 。 因此 ， 二甲雙胍目前正在進行“抗衰老”的臨床試驗 。
線粒體自噬是維持細胞內環境穩態的重要一環 ， 但其中的機制比較復雜 ， 相互聯系和制衡 。
而通過激活AMPK通路 ， 可能有助于恢復神經退行性疾病患者的功能 。 這也為帕金森病患者的治療帶來了新思路和新療法 。
▌基因療法值得期待

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帕金森病基因療法領域 ， 也有了新的進展 。
去年 ， 在2020國際帕金森病與運動障礙大會(MDS)虛擬會議上 ， 一種腺病毒2型(AAV2)血清載體基因療法NBIb-1817(VY-AADC)的臨床試驗數據引起廣泛關注 。 該療法可編碼人類AADC基因 ， 幫助在大腦產生AADC酶 ， 從而將左旋多巴轉化為多巴胺 。
長達3年的試驗研究表明：
NBIb-1817能持續改善患者的運動功能 ， 包括：延長運動功能“開啟”期和縮短運動障礙的“關閉”期 ， 降低患者口服藥物的需求 ， 而且還顯示出疾病分期的改善 。
好醫友獲悉 ， 進一步評估NBIb-1817治療帕金森病患者安全性和有效性的臨床試驗正在進行中 ， 值得期待 。

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