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二甲雙胍再顯神通！確診胃腺癌前有二甲雙胍服用史的糖尿病患者，5年生存率比不服用二甲雙胍患者翻倍


胃癌是全球發(fā)病率第五和致死人數(shù)第四的惡性腫瘤 ， 最常見的組織學(xué)類型為腺癌 。 在過去一個(gè)多世紀(jì)中 ， 幽門螺桿菌感染開始引起重視 ， 食物儲(chǔ)存保鮮技術(shù)不斷進(jìn)步 ， 健康飲食的概念也逐漸深入人心 ， 胃癌的發(fā)病率和死亡率在全球大部分國(guó)家都呈緩慢下降趨勢(shì)[1] 。
目前臨床上治療胃腺癌的方法以手術(shù)為主 ， 對(duì)于無法手術(shù)或存在轉(zhuǎn)移灶的病人 ， 可根據(jù)具體情況選擇化療、免疫治療、靶向治療等 。 但即便是在瑞典這樣的北歐發(fā)達(dá)國(guó)家 ， 胃腺癌患者的5年生存率在過去幾十年間也沒有明顯提升[2] 。
為了探索提升胃腺癌療效的新方法 ， 瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的Shao-Hua Xie研究團(tuán)隊(duì)把目光投向了“一代神藥”二甲雙胍 ， 發(fā)現(xiàn)在胃腺癌合并糖尿病的患者中 ， 有二甲雙胍服用史的患者5年生存率 ， 是不服用二甲雙胍者的近2倍！研究論文發(fā)表在British Journal of Cancer上[3] 。

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此前已有研究發(fā)現(xiàn) ， 二甲雙胍可改善結(jié)腸癌[4]和前列腺癌[5]患者的預(yù)后 ， 多項(xiàng)基礎(chǔ)研究也證實(shí)二甲雙胍可抑制胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移 。 但在臨床研究方面 ， 由于“服用二甲雙胍”這一暴露因素背后 ， 隱藏著服藥時(shí)間、劑量、糖尿病嚴(yán)重程度等眾多混雜因素 ， 加上研究人群民族特征存在差別 ， 對(duì)于二甲雙胍能否改善胃癌預(yù)后 ， 多項(xiàng)研究的結(jié)論并不一致[6-11] 。
研究人員檢索了瑞典處方藥與健康隊(duì)列（SPREDH） ， 納入了2005年7月1日至2018年12月31日之間被診斷胃腺癌的1140名糖尿病患者 ， 其中777人有二甲雙胍服用史（服用組） ， 363人未服用過二甲雙胍（不服用組） 。
所有患者均從胃腺癌診斷之日起接受隨訪 ， 直至死亡或2019年12月31日研究結(jié)束 。 研究的主要結(jié)局指標(biāo)為胃腺癌所致的死亡率 ， 次要結(jié)局為全因死亡率 。 數(shù)據(jù)顯示 ， 服用組患者5年生存率為18.3% ， 而不服用組5年生存率只有9.4% 。

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兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線
此外與不服用組相比 ， 服用組患者胃腺癌所致死亡率與全因死亡率均較低 ， 校正風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.79和0.78 。 另外 ， 女性、晚期腫瘤和合并癥較少等可能是保護(hù)因素 ， 二甲雙胍服用劑量則與胃腺癌致死率沒有明顯關(guān)聯(lián) 。

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競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組患者的累積胃癌死亡率和全因死亡率
將胃腺癌以外的其它致死因素納入分析后 ， 服用組相對(duì)于不服用組的胃腺癌所致死亡風(fēng)險(xiǎn)比略微上升至0.86（95%置信區(qū)間：0.73-1.02）；服用組因胃腺癌和其它因素死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍舊低于不服用組 。
研究人員還進(jìn)一步控制了糖尿病嚴(yán)重程度和患病持續(xù)時(shí)間等混雜因素 ， 并將部分胃癌可能被誤診為食管癌也納入了考慮 ， 分析結(jié)論與校正前一致；胰島素和磺酰脲類藥物雖然也具有降糖效果 ， 但它們并沒有與二甲雙胍類似的改善預(yù)后作用 。
本研究所使用的SPREDH通過收集藥物、患者、腫瘤和死亡原因四項(xiàng)國(guó)家級(jí)登記冊(cè)中的衛(wèi)生數(shù)據(jù)[12] ， 有效減少了傳統(tǒng)電話、問卷隨訪等方式可能造成的失訪和拒絕隨訪 ， 同時(shí)增強(qiáng)了數(shù)據(jù)的可靠性 ， 也是迄今為止相關(guān)領(lǐng)域中樣本量最大的臨床研究 。
研究人員廣泛考慮多種混雜因素 ， 充分證明與未服用過二甲雙胍的患者相比 ， 在確診胃腺癌前有二甲雙胍服用史的患者 ， 其胃腺癌所致死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)都更低 ， 且與服用的劑量無關(guān) ， 其它降糖藥也不具有類似效果 。
本研究只納入糖尿病患者 ， 消除了糖尿病這一混雜因素對(duì)于胃腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響 。 但值得注意的是 ， 多年來瑞典胃腺癌患者的5年生存率均穩(wěn)定在18%左右[2] ， 與本研究中服用二甲雙胍組的數(shù)據(jù)接近 。 二甲雙胍是否僅僅抵消了糖尿病對(duì)于胃腺癌預(yù)后的不利影響 ， 改善生存的效果能否推廣至一般人群 ， 仍需要大樣本隊(duì)列研究甚至隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的檢驗(yàn) 。
此外 ， 胰島素和磺酰脲類藥物不影響預(yù)后 ， 說明二甲雙胍改善患者生存的機(jī)制可能不限于降糖 。 此前已有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)胃內(nèi)干細(xì)胞代謝 ， 促進(jìn)其分化為有泌酸能力的胃壁細(xì)胞 ， 從而發(fā)揮護(hù)胃甚至防癌作用[13] 。 在基礎(chǔ)研究方面進(jìn)一步探索二甲雙胍改善預(yù)后的原理 ， 將有助于真正有效的藥物盡快造福人類 。

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