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SCLC患者接受二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗治療，腫瘤竟顯著縮小？丨病例分享


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SCLC患者接受二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗治療，腫瘤竟顯著縮小？丨病例分享
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小細(xì)胞肺癌使用PD-1抑制劑獲得性耐藥后怎么辦？快來(lái)看這個(gè)病例！

二甲雙胍因其降血糖作用而被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療 。 近年來(lái) ， 由于其能降低CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的免疫衰竭 ， 因此其抗癌作用也被廣泛研究 。 二甲雙胍可減少CD8+TIL的凋亡 ， 從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答 。 此前報(bào)道過(guò)一例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者 ， 在納武利尤單抗方案中加入二甲雙胍使腫瘤病灶顯著縮小 ， 本文報(bào)道了一例小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者 ， 接受納武利尤單抗治療兩年進(jìn)展 ， 隨后接受二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗治療 ， 在六個(gè)月的時(shí)間里 ， 患者的療效達(dá)到部分緩解（PR） 。 醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道邀請(qǐng)到天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤外科行政主任張真發(fā)教授帶你共同解析這項(xiàng)全新治療策略！
患者信息

患者女、64歲
既往病史不明 ， 因急性呼吸困難癥狀于醫(yī)院急診科就診 。
胸部CT提示：大小為5.6cm的縱隔腫塊 ， 頸中部和鎖骨上多發(fā)淋巴結(jié)腫大 。
下肺活檢提示：IIIB期低分化小細(xì)胞肺癌 。
免疫組化染色提示：細(xì)胞角蛋白AE1/AE3、chro-mogranin、CD56陽(yáng)性 。

1小細(xì)胞肺癌患者放化療一年后復(fù)發(fā) ， 納武利尤單抗為患者帶來(lái)2年P(guān)FS 22 。 第四個(gè)周期的順鉑和依托泊苷治療后 ， 縱隔腫塊的大小從5.6縮小到0.7 cm 。 化療結(jié)束后1年 ， 隨訪CT檢查顯示患者左側(cè)卵巢有一個(gè)增大的囊性實(shí)性腫塊 ， 病灶內(nèi)有強(qiáng)化的結(jié)節(jié)狀成分和分隔 ， 高度懷疑為惡性腫瘤 。 因此 ， 為患者行腹腔鏡左側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù) ， 切除約 10.5 × 9.0 × 3.5 cm的病灶 ， 切除標(biāo)本的病理結(jié)果顯示與轉(zhuǎn)移性SCLC伴廣泛壞死一致 。 術(shù)后數(shù)月重復(fù)CT掃描2次， 在左主動(dòng)脈旁鏈上發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的軟組織結(jié)節(jié) ， 大小為1.8 cm ， 且觀察到一個(gè)5.6 cm的囊性病變。

患者隨后接受納武利尤單抗（每?jī)芍? mg/kg ）靜脈注射 ， 以及主動(dòng)脈旁病變放療（55Gy）聯(lián)合治療 ， 在5周后完成放療時(shí) ， 發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈旁結(jié)節(jié)性病變已消退 。 使用納武利尤單抗單藥治療 ， 患者的病情穩(wěn)定了兩年多 ， 囊性病變持續(xù)縮小至1.5 cm 。

2二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗帶來(lái)PD-1耐藥后新機(jī)遇 2年后復(fù)查 ， CT提示肺部出現(xiàn)兩個(gè)新的小結(jié)節(jié) ， 分別為0.9 cm和0.4 cm 。 此時(shí)出于試驗(yàn)的目的 ， 決定嘗試為患者使用二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗（每?jī)芍? mg/kg ） ， 二甲雙胍第一周的劑量為1000 mg/kg ， 第二周則增至1500 mg/day， 隨后增至2000 mg/day， 分次給藥 。 2個(gè)月后隨訪復(fù)查CT 提示 ， 二甲雙胍和納武利尤單抗聯(lián)合治療數(shù)月后 ， 主動(dòng)脈旁區(qū)域15.5 mm大小的囊性病變得到緩解 ， 肺結(jié)節(jié)總數(shù)從13個(gè)減少到11個(gè)。 左主動(dòng)脈旁鏈上的靶病變完全緩解（CR） ， 肺部非靶病變疾病穩(wěn)定（SD）（RECIST 1.1） 。


SCLC患者接受二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗治療，腫瘤竟顯著縮小？丨病例分享
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圖1 二甲雙胍聯(lián)合治療靶病變CT變化


SCLC患者接受二甲雙胍聯(lián)合納武利尤單抗治療，腫瘤竟顯著縮小？丨病例分享
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圖2二甲雙胍聯(lián)合治療非靶病變CT變化

討論

該病例是首個(gè)報(bào)道針對(duì)SCLC PD-1治療耐藥后采用二甲雙胍+納武利尤單抗治療方案的病例 ， 顯示出了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的持續(xù)抗腫瘤活性 ， 療效達(dá)到PR 。 在二甲雙胍治療前 ， 患者的病情在手術(shù)、化學(xué)輻射治療和免疫治療后顯示出多方面的進(jìn)展 。
近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在各癌種的治療中顯示出良好的療效 ， 但是對(duì)于起耐藥機(jī)制卻還需進(jìn)一步探索 ， 目前研究的重點(diǎn)是確定新的組合方法來(lái)提高腫瘤免疫原性和克服ICIs的耐藥性 。

大量的回顧性和臨床前研究已經(jīng)證明二甲雙胍的抗癌特性 ， 以及可能降低癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 。 腫瘤缺氧是產(chǎn)生耐藥性的原因之一 ， 腫瘤缺氧環(huán)境激活的信號(hào)與PD-1阻斷敏感性降低有關(guān) 。 而二甲雙胍可抑制小鼠腫瘤細(xì)胞耗氧 ， 減少腫瘤內(nèi)缺氧 ， 這同時(shí)也表明二甲雙胍可以提高PD-1抑制劑的敏感性 。
張真發(fā)教授點(diǎn)評(píng)：

1二甲雙胍抗腫瘤作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證 二甲雙胍是一個(gè)比較神奇的藥物 ， 一直被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療 ， 近期很多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了它抗腫瘤的作用 。 二甲雙胍抗腫瘤的機(jī)制主要為激活A(yù)MPK信號(hào)通路 ， 導(dǎo)致PD-L1蛋白195號(hào)位上的絲氨酸磷酸化 ， 從而降解PD-L1 ， 間接起到了抗腫瘤的作用 。 目前觀察到許多個(gè)例使用二甲雙胍顯示出較好的療效 ， 有部分患者的PFS得到延長(zhǎng) ， 還有一部分患者腫瘤病灶縮小 ， 但是目前臨床研究中二甲雙胍的抗腫瘤作用并沒(méi)有觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。 總體而言 ， 目前的研究納入的病例數(shù)較少 ， 有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本臨床研究以確定二甲雙胍的抗腫瘤作用 。

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