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并不少見的家族性高膽固醇血癥，診斷治療知多少？


并不少見的家族性高膽固醇血癥，診斷治療知多少？
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家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病 ， 分為純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）和雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）兩類；其主要臨床表現為血清LDL-C水平明顯升高 ， 以及皮膚/腱黃色瘤 。 FH患者早發動脈硬化性心血管疾病風險明顯增高 ， 而早期篩查和盡早接受藥物治療可改善FH患者的存活率 。

HeFH：仍然被忽視的常見疾病
HeFH實際上在臨床中比較常見 ， 每200-250人中大約有1人患病 。 這意味著在美國幾乎每個診所都有HeFH患者 。 幾年前 ， 據估計有99％的HeFH患者未被診斷 。 此后 ， 盡管我們做得更好 ， 但仍有90％的患者需要診斷 。FH是一種常染色體顯性或共顯性遺傳病 ， 通常會影響低密度脂蛋白（LDL）受體并使其有缺陷 。 FH可能是由載脂蛋白B（APOB）或PCSK9基因發生的其他遺傳突變引起的 ， 但主要的原因在于LDL受體 。如果我們在臨床中確診FH患者 ， 則可以進行級聯篩查來尋找該家族中是否有FH患者 。 荷蘭的一項數據顯示 ， 每確診一例HeFH先證者（該家族的第一位患者） ， 后續會發現另外七到八人患有該病 。HeFH相對較高的患病率增加了識別患者的需求 ， 因為這種疾病帶來的傷害非常大 。 HeFH患者的LDL-C和微粒升高 ， 進而會引起血管疾病 。 LDL-C升高的患者發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險增加 ， HeFH患者若出現LDL-C升高 ， 發生ASCVD事件的風險是普通人群的20倍以上 。 當HeFH患者還是胎兒時 ， 他們的LDL實際上已經很高 ， 如果不干預 ， 患者終身都保持這種高水平 。HeFH的診斷和治療
HeFH的診斷包括臨床診斷和基因診斷 。 基因檢測未發現突變并不意味著患者沒有FH ， 有可能是這種突變尚未被確認 。可以使用三種系統來幫助我們診斷FH：荷蘭血脂診所網絡 ， Simon Broome標準和美國的MED-PED系統 。 但是 ， 啟動該過程的一種更簡單的方法是首先評估患者的LDL水平 。 我們用于識別HeFH的LDL閾值水平對于未經治療的成年人為> 190 mg/dL ， 對于10-20歲者為≥160 mg/dL ， 對于年齡更小的兒童為≥130 mg/dL 。 如果一個人的低密度脂蛋白在這一范圍內 ， 并且有高膽固醇的家族史 ， 尤其是早發性心臟病的家族史 ， 我們可以基于表型進行診斷 。對于FH患者 ， 治療是非常迫切的 。 “時間就是斑塊” ， LDL升高持續的時間越長 ， 斑塊形成的可能性越大 ， 發生心血管事件的可能性也就越大 。 因此 ， 需要及早和積極地治療 。此外 ， 還有一些體征可用于識別FH患者 ， 例如腱黃瘤 ， 其中最常見的是跟腱黃瘤 。 查體時 ， 臨床醫生不僅要檢查足部動脈搏動 ， 還要了解跟腱的厚度 。 它并不總是會成為不規則的巨大黃瘤 ， 而可能只是跟腱的廣泛增厚 。 黃瘤也可能發生在手和肘部的伸肌腱上 。 在年齡小于45歲的患者中 ， 還可能看到瞼黃瘤或角膜弓 。初始治療可選擇標準的降脂療法：他汀類藥物、依折麥布和PCSK9抑制劑 。 是否患有動脈硬化性心血管疾病將決定降脂的目標 。 歐洲指南建議 ， 病情最嚴重的患者LDL需<40 mg/dL 。 在美國 ， 通常會讓病情較輕且年齡在55歲以下的患者LDL將至<70 mg/dL 。HoFH：診斷相似 ， 但遺傳情況更為復雜
與HeFH一樣 ， HoFH實際上是根據臨床表現來診斷的 。 同樣 ， 表型勝過基因型 。 診斷標準：正在接受降脂治療的患者LDL>300 mg/dL或未接受降脂治療的患者LDL>400 mg/dL；以及動脈硬化性心血管疾病家族史和個人史 。 HoFH患者的LDL水平差異較大 ， 在未經治療的狀態下甚至可以<200 mg/dL 。HoFH患者的父親和母親均貢獻了一個突變 ， 導致子代發病 。 因此 ， 父親家族和母親家族中均應關注膽固醇以及早發性心臟病情況 。APOB和PCSK9中的突變可導致HoFH ， 但LDL受體的突變更為普遍 。 然而 ， HoFH的基因診斷可能會有點令人困惑 。 從遺傳學的角度來看 ， 有三種不同類型的HoFH患者 。第一個是單純HoFH ， 患者的父母在同一個基因（通常在LDL受體）中有同一個突變 。第二個為“復合雜合子” ， 患者的父母在同一個基因中有不同的突變 。第三個是雙重雜合子 ， 患者的父母在不同的基因中有不同的突變 。關于HoFH的遺傳學 ， 您需要了解的另一件事是LDL受體受到影響的程度也會影響患者中LDL升高的程度 。 為此有兩個單獨的類別：無效突變和缺陷突變 。 無效突變導致LDL受體活性/功能＜2％正常值 ， 而缺陷突變導致LDL活性/功能在2％-25％正常值 。 無效-無效突變意味著母親和父親都貢獻了空白突變 ， 這類患者的病情最嚴重 ， 也是最難治療的 。HoFH：積極治療控制早期風險

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