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自組裝多效價(jià)降糖藥物


糖尿病是繼腫瘤和心血管疾病之后第三大威脅人們健康的慢性疾病 。 目前 ， 全世界糖尿病患者約為4.63億人 ， 而我國(guó)糖尿病患者約為1.16億人 ， 其中90%以上的患者是II型糖尿病 。 因此 ， 研究II型糖尿病降糖藥物具有重大應(yīng)用價(jià)值和社會(huì)意義 。 近日 ， 河北大學(xué)王克讓團(tuán)隊(duì)發(fā)展了“自組裝多效價(jià)降糖藥物”理念 ， 發(fā)現(xiàn)糖苷酶抑制劑與糖苷酶絡(luò)合的氫鍵能與降糖活性相關(guān) ， 實(shí)現(xiàn)給藥15分鐘降糖率達(dá)41%的效果 。
糖尿病是嚴(yán)重威脅人們健康的慢性疾病 ， 預(yù)計(jì)到2045年全球糖尿病患者將達(dá)近7.0億 ， 目前我國(guó)糖尿病患病率約為9.7% ， 因此 ， 新型降糖藥物的研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn) 。 其中 ， α-糖苷酶抑制劑是一線降糖藥物 ， 然而上市的α-糖苷酶抑制劑降糖藥物僅有三種（阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇） 。 近年來 ， 人們研究發(fā)現(xiàn)糖苷酶抑制劑與糖苷酶間存在糖-蛋白作用的“多價(jià)效應(yīng)”或稱“簇糖效應(yīng)” ， 多效價(jià)糖苷酶抑制劑為新型降糖藥物的研究開辟了新的途徑和策略 。 然而 ， 人們深入研究發(fā)現(xiàn)多效價(jià)糖苷酶抑制劑僅對(duì)α-甘露糖苷酶具有顯著的抑制活性 ， 而對(duì)α-葡萄糖苷酶活性提高不理想 。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 ， α-甘露糖苷酶以二聚體形式存在 ， 與糖苷酶抑制劑作用時(shí)形成四聚體 ， 具有四個(gè)鍵合位點(diǎn) ， 而α-葡萄糖苷酶只有一個(gè)鍵合位點(diǎn) ， 這是多效價(jià)糖苷酶抑制劑對(duì)α-葡萄糖苷酶活性提高不理想的原因 。 基于此 ， 河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)分析認(rèn)為多效價(jià)糖苷酶抑制劑的降糖效果可能與體外α-糖苷酶抑制劑活性關(guān)聯(lián)性不大 。 因此 ， 河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)首次將多效價(jià)糖苷酶抑制劑用于小鼠體內(nèi)降糖活性研究（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1270-1275.） ， 實(shí)現(xiàn)了23%的降糖效果（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1379-1383.） 。 河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)展了“自組裝多效價(jià)降糖藥物”的理念 ， 然而 ， 降糖效果的影響因素是什么仍是值得探討的關(guān)鍵問題 。
河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)合成了苝酰亞胺海灣處不同位置取代的異構(gòu)體PBI-4DNJ-1（異側(cè)取代）和PBI-4DNJ-2（同側(cè)取代） ， 發(fā)現(xiàn)PBI-4DNJ-2對(duì)α-甘露糖苷酶具有更好的抑制活性 ， Ki值為17 nM 。 而PBI-4DNJ-1對(duì)α-葡萄糖苷酶具有更好的抑制活性 ， Ki值為13.06 μM ， 好于PBI-4DNJ-2（14.72 μM）和對(duì)照藥物分子米格列醇（20.64 μM） 。 這與上述分析的結(jié)果一致 ， 多效價(jià)糖苷酶抑制劑對(duì)α-葡萄糖苷酶抑制活性提高不明顯 。 然而 ， 小鼠體內(nèi)降糖實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有明顯差異 ， PBI-4DNJ-1在灌胃給藥0.5、1.0和2.0 mg/mL時(shí) ， 15分鐘的降糖效果分別為22.4 %、29.2 %和41.3 % ， 好于PBI-4DNJ-1的降糖效果（4.0 %、11.3 %和22.2 %） 。 與米格列醇相比 ， 在1.0和2.0 mg/mL給藥量時(shí) ， PBI-4DNJ-1的降糖效果好于米格列醇 。 折合摩爾降糖效果 ， 在不同給藥量時(shí) ， PBI-4DNJ-1單個(gè)1-脫氧野尻霉素衍生物產(chǎn)生的降糖效果比米格列醇高2.2倍左右 ， 具有多效價(jià)降糖效果 。 小鼠體內(nèi)降糖效果趨勢(shì)為PBI-4DNJ-1 > 米格列醇 > PBI-4DNJ-2 。
【自組裝多效價(jià)降糖藥物】
自組裝多效價(jià)降糖藥物
本文插圖


圖1. 灌胃給藥后體內(nèi)血糖變化（a和b） ， 以及給藥15分鐘（c）和30分鐘（d）時(shí)的體內(nèi)降糖率 。 圖片來源：J. Med. Chem.
河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用分子對(duì)接研究了PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2活性中心結(jié)構(gòu) ， 以及米格列醇與α-葡萄糖苷酶的相互作用 ， 發(fā)現(xiàn)氫鍵能的大小順序?yàn)镻BI-4DNJ-1（62.83 kJ/mol） > 米格列醇（43.80 kJ/mol）> PBI-4DNJ-2（30.63 kJ/mol） ， 與體內(nèi)降糖效果趨勢(shì)一致 。 河北大學(xué)團(tuán)隊(duì)推測(cè)自組裝多效價(jià)降糖分子與糖苷酶作用的氫鍵能可能與體內(nèi)降糖效果相關(guān) ， 這為自組裝多效價(jià)降糖藥物的研究奠定了理論基礎(chǔ) 。

自組裝多效價(jià)降糖藥物
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圖2. 分子結(jié)構(gòu)、降糖示意圖和分子對(duì)接結(jié)果 。 圖片來源：J. Med. Chem.
這一成果近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry 上 ， 文章第一作者是河北大學(xué)碩士研究生李仁風(fēng)和博士研究生楊建星 ， 李小六教授、曹志然教授和王克讓教授為共同通訊作者 。
Positional isomeric effects on the optical properties, multivalent glycosidase inhibition effect and hypoglycemic effect of perylene bisimide-deoxynojirimycin conjugates
Ren-Feng Li#, Jian-Xing Yang#, Jing Liu, Guo-Min Ai, Hui-Yan, Zhang, Li-Yue Xu, Si-Bing Chen, Hong-Xin Zhang, Xiao-Liu Li*, Zhi-Ran Cao*, Ke-Rang Wang*
J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00036.

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