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厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果( 二 )


厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果
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人類電壓門控鈉（Nav）通道的九種亞型負責在不同組織中電脈沖的啟動和傳輸：Nav1.1至Nav1.3和Nav1.6主要在中樞神經系統中起作用 ， Nav1.7至Nav1.9主要分布在周圍神經系統中 ， Nav1.4專用于骨骼肌 ， 而Nav1.5是主要的心臟同工型 。 這些通道的異常 ， 取決于它們的組織特異性 ， 與廣泛的通道病變有關 。 迄今為止 ， 已在Nav通道的主要序列中鑒定出1000多種疾病突變 ， 其中Nav1.1和Nav1.5各自攜帶400多個錯義突變 。 Nav1.1由SCN1A編碼 ， SCN1A可能具有最多的與癲癇相關的突變 。 在具有不同嚴重程度的癲癇綜合征中 ， 已經鑒定出多達900個SCN1A突變 ， 其中一半以上導致截短 。 在70至80％的Dravet綜合征患者中發現了SCN1A的無義突變和數百個錯義突變 ， 這也被稱為嬰兒的嚴重肌陣攣性癲癇 。 數十種錯義突變與高熱性癲癇發作伴發的全身性癲癇以及全身性強直陣攣性癲癇發作引起的頑固性兒童癲癇有關 。 盡管大多數Nav1.1疾病突變都會導致不同程度的功能喪失 ， 但其中一些代表功能獲得 。 在大多數情況下 ， 致病機制仍然難以捉摸 。 對鈉通道病的機械理解需要人類Nav通道的高分辨率結構 。 在過去的4年中 ， 已經報道了昆蟲（NavPaS） ， 鰻魚（EeNav1.4）以及人類的Nav1.2 ， Nav1.4 ， Nav1.5和Nav1.7通道等的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構 ， 其分辨率在2.6至4.0?之間 。 最近報道了截短的大鼠Nav1.5的結構 。 除NavPaS以外 ， 所有結構解析的真核Nav通道均顯示相似的潛在失活狀態構象 。 盡管有這些進步 ， 人類Nav1.1和Nav1.5野生型以及代表性疾病變體的高分辨率結構 ， 對于提供準確的模板以直接繪制疾病突變圖并促進藥物發現是必需的 。 此外 ， 由于這兩個通道包含與鈉通道病有關的所有已識別突變中的80％ ， 對其結構的比較分析可能會揭示潛在的突變熱點 ， 從而為Nav通道的功能和疾病機理提供了寶貴的見識 。 該研究該研究報告了分辨率為3.3?的全長人Nav1.1-β4復合體的cryo-EM結構以及隨附論文中的Nav1.5-E1784K變體 。 分別解決了Nav1.1和Nav1.5中多達341和261種與疾病相關的錯義突變 。 比較結構分析顯示了Nav1.1和Nav1.5共有的幾類疾病突變 。 其中 ， 孔結構域上方的細胞外環上的大多數突變以及選擇性過濾器的支持片段可能會損害結構完整性 ， 而孔結構域和電壓感應結構域上的那些突變大多會干擾機電耦合和快速失活 。 該研究對這些突變的系統結構描述提供了對其致病機制的重要見解 ， 這將有助于開發針對各種鈉通道病的精確治療性干預措施 。 ****：https://www.pnas.org/content/118/11/e2100066118.longhttps://www.pnas.org/content/118/11/e2100069118.longhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202102196https://www.pnas.org/content/118/3/e2017749118本文轉自iNature ， 僅用于分享 。
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