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厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果


截至2021年3月16日 ， 2021年顏寧團隊在Science ， PNAS 等發表5項研究成果 ， 在電壓門控鈉（Nav）通道 ， 己糖蛋白等結構取得了重要進展 。
【1】在人類電壓門控鈉（Nav）通道的9個亞型中 ， 腦和心臟亞型Nav1.1和Nav1.5各自攜帶400多個錯義突變 ， 分別與癲癇和心臟疾病有關 。 高分辨率結構對于疾病變體的結構-功能關系解剖是必需的 。2021年3月16日 ， 普林斯頓大學顏寧及清華大學潘曉靜共同通訊在PNAS 在線發表題為“Comparative structural analysis of human Nav1.1 and Nav1.5 reveals mutational hotspots for sodium channelopathies”的研究論文 ， 該研究該研究報告了分辨率為3.3?的全長人Nav1.1-β4復合體的cryo-EM結構以及隨附論文中的Nav1.5-E1784K變體 。 分別解決了Nav1.1和Nav1.5中多達341和261種與疾病相關的錯義突變 。 比較結構分析顯示了Nav1.1和Nav1.5共有的幾類疾病突變 。 其中 ， 孔結構域上方的細胞外環上的大多數突變以及選擇性過濾器的支持片段可能會損害結構完整性 ， 而孔結構域和電壓感應結構域上的那些突變大多會干擾機電耦合和快速失活 。 該研究對這些突變的系統結構描述提供了對其致病機制的重要見解 ， 這將有助于開發針對各種鈉通道病的精確治療性干預措施 。厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果
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【2】Nav1.5是心臟中主要的電壓門控Na +（Nav）通道 。 Nav1.5突變與各種心臟疾病有關 ， 例如3型長QT綜合征（LQT3）和Brugada綜合征（BrS） 。 E1784K是在LQT3和BrS患者中均發現的常見突變 。2021年3月16日 ， 普林斯頓大學顏寧及清華大學潘曉靜共同通訊在PNAS 在線發表題為“Structure of human Nav1.5 reveals the fast inactivation-related segments as a mutational hotspot for the long QT syndrome”的研究論文 ， 該研究介紹了人類Nav1.5-E1784K變體的cryo-EM結構 ， 其總分辨率為3.3? 。 其結構幾乎與結合奎尼丁的野生型人Nav1.5的結構相同 。91和178點突變分別與LQT3和BrS相關的結構作圖揭示了LQT3突變的獨特分布模式 。 BrS突變在結構上均勻分布 ， 而LQT3突變則主要聚集在重復III和IV中與門控 ， 電壓感應特別是失活有關的片段上 。 總之 ， 給出的結構分析提供了對幾種主要通道病變中數十個Nav突變的全面概述 ， 為準確理解其致病機理奠定了基礎 ， 并揭示了過去幾十年積累的大量實驗和臨床觀察的分子基礎 。厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果
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【3】Na v 1.5是心臟中主要的電壓門控Na +（Na v）通道 ， 是I類抗心律不齊藥物的主要靶標 。2021年3月8日 ， 普林斯頓大學顏寧團隊在ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION（IF=13）在線發表題為“Structural Basis for Pore Blockade of the Human Cardiac Sodium Channel Nav1.5 by the Antiarrhythmic Drug Quinidine”的研究論文 ， 該研究介紹了以3.3?分辨率結合于奎尼丁（一種Ia類抗心律不齊藥物）的全長人Na v 1.5的冷凍電鏡結構 。 奎尼丁在孔結構域中位于選擇性過濾器的正下方 ， 并由重復序列I ， III和IV的殘基協調 。 奎尼丁對孔的阻滯是通過直接阻止離子滲透路徑和誘導旋轉固定細胞內門的不變Tyr殘基來實現的 。 在存在flecainide（一種Ic類藥物）的情況下 ， 與截短的大鼠Na v 1.5進行結構比較 ， 發現孔域內兩種抗心律不齊藥物的獨特結合姿勢 。 總之 ， 該研究揭示了I類抗心律不齊藥物作用機理的分子基礎 。厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果
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【4】2021年1月14日 ， 普林斯頓大學顏寧及清華大學閆創業共（西湖大學為第一單位）同通訊在Science 在線發表題為“A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols”的研究論文 ， 該研究介紹了在25HC存在下對人Scap和Insig-2復合物的冷凍EM分析 ， 以平均分辨率為3.7?確定了跨膜（TM）域 。 解決了Scap中的固醇感測域（SSD）和Insig-2中的所有六個TM 。 25HC分子夾在Scap的S4-S6片段與膜腔小葉中Insig-2的TMs 3/4之間 。 Scap-S4段中間的展開對于25HC結合和Insig締合至關重要 。
【厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果】
厲害！2021年顏寧團隊連發5篇Science/PNAS等研究成果
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【5】2021年1月5日 ， 清華大學藥學院尹航團隊與原清華大學生命科學學院、醫學院、現普林斯頓大學分子生物學系顏寧團隊合作 ， 共同通訊在PNAS 在線發表題為“Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents”的研究論文 ， 該研究通過抑制惡性瘧原蟲中唯一的己糖轉運蛋白-惡性瘧原蟲己糖轉運蛋白1（PfHT1） ， 開發了一種“選擇性饑餓”策略 ， 提供了一種對抗多種藥物瘧原蟲的方法 。

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