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生物類(lèi)似藥臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)( 四 )


在一項(xiàng)旨在比較生物類(lèi)似藥和參照藥在腫瘤患者中有效性和安全性的系統(tǒng)性綜述及Meta分析中 ， 針對(duì)3個(gè)生物類(lèi)似藥（利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥） ， 納入23項(xiàng)RCT ， 其中涉及貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥的RCT有6項(xiàng) ， 包含1 897例患者 ， 使用固定效應(yīng)模型的合并結(jié)果顯示 ， 貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥的ORR與參照藥類(lèi)似（RR=0.92 ， 95% CI 0.82~1.05 ， I2=0） 。 關(guān)于貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥在腫瘤患者中的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù)有限 ， 只有一項(xiàng)RCT提供了非小細(xì)胞肺癌患者的PFS結(jié)果 ， 40周時(shí)的PFS與參照藥相似[加權(quán)均數(shù)差（WMD）=-0.30 ， 95%CI-3.46~2.86] 。 目前大量的研究資料表明 ， 在有效性方面 ， 獲批上市的生物類(lèi)似藥與參照藥療效是等同的 ， 這也是生物類(lèi)似藥能被各國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市的原因之一 。
3生物類(lèi)似藥的安全性
生物類(lèi)似藥是生物藥的一種 ， 雖然相對(duì)小分子化學(xué)藥物 ， 它們的依從性更好 ， 但是有些臨床醫(yī)師擔(dān)心其免疫原性問(wèn)題 ， 因?yàn)樵谀承┖币?jiàn)病例中可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（如變態(tài)反應(yīng)或遲發(fā)性超敏反應(yīng)） ， 甚至危及患者生命 。 免疫反應(yīng)產(chǎn)生的原因往往不只是生產(chǎn)工藝的問(wèn)題 ， 而是取決于如下的許多因素 ， （1）產(chǎn)品特性：不恰當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)或運(yùn)輸過(guò)程導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)改變或形成多聚體 ， 這可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)；（2）治療相關(guān)因素：給藥方式的不同（皮下或靜脈給藥）、給藥時(shí)間的不同（連續(xù)或間斷給藥）、合并治療的影響；（3）患者或疾病相關(guān)因素：年齡、基因、免疫狀態(tài) 。
一項(xiàng)系統(tǒng)性研究分析了TNF-α抑制劑和抗CD20單克隆抗體生物類(lèi)似藥的免疫原性 ， 該研究共涵蓋18個(gè)生物類(lèi)似藥 ， 包括阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗和利妥昔單抗 。 納入分析的研究為隨機(jī)對(duì)照頭對(duì)頭臨床試驗(yàn) ， 在依那西普參照藥和生物類(lèi)似藥的試驗(yàn)中 ， 抗藥抗體（ADA）陽(yáng)性率（0~13%）和中和抗體（nAb）陽(yáng)性率（0~3%）最低 ， 阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗參照藥和生物類(lèi)似藥的ADA陽(yáng)性率（≤64%）和nAb陽(yáng)性率（≤100%）最高 。 但是在依那西普參照藥與生物類(lèi)似藥SB4為期52周的比對(duì)臨床試驗(yàn)中 ， SB4從基線開(kāi)始到52周的累積ADA陽(yáng)性率低于參照藥[1%（3/299）比13%（39/296） ， P<0.001] ， 并且大多數(shù)都是短暫的 ， 但是ADA陽(yáng)性率對(duì)參照藥組的安全性和有效性未產(chǎn)生影響 。 該研究顯示不同藥物ADA陽(yáng)性率差異大 ， 可能是由于不同研究設(shè)置的ADA、nAb檢測(cè)方法不同導(dǎo)致的 ， 但總體上生物類(lèi)似藥與其參照藥的免疫原性無(wú)明顯差異 。
另一項(xiàng)Meta分析顯示 ， 依那西普生物類(lèi)似藥的臨床療效和不良事件發(fā)生率與參照藥無(wú)明顯差異 ， 而24~30周時(shí)ADA陽(yáng)性率低于參照藥（RR=0.05 ， P<0.000 1 ， 95% CI 0.01~0.21） 。 大多數(shù)研究在補(bǔ)充材料中報(bào)道了ADA對(duì)藥物代謝、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性的影響 。 通常 ， ADA陽(yáng)性患者比陰性患者體內(nèi)的藥物濃度更低 ， 藥物清除率更高 ， 但是對(duì)有效性無(wú)影響 ， 與參照藥是相當(dāng)?shù)?。
由于我國(guó)生物類(lèi)似藥上市時(shí)間較短 ， 暫無(wú)相關(guān)上市后安全性數(shù)據(jù) ， 但是過(guò)去十年 ， 在歐盟的安全監(jiān)控系統(tǒng)中尚未發(fā)現(xiàn)生物類(lèi)似藥與參照藥之間存在不良反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重程度或發(fā)生頻率的差異 。 一篇文章綜述了已發(fā)表的上市前和上市后藥物的相關(guān)研究 ， 總結(jié)了治療RA生物類(lèi)似藥的安全性；其評(píng)估的生物類(lèi)似藥包括TNF抑制劑（阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗）和抗CD20單克隆抗體 。 從檢索到的研究數(shù)據(jù)來(lái)看 ， 生物類(lèi)似藥的安全性與其參照藥類(lèi)似（表2） 。 對(duì)于在2013年全球第一個(gè)獲批的單克隆抗體生物類(lèi)似藥CT-P13來(lái)說(shuō) ， 前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)和上市后的研究均未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件 。 目前為止 ， TNF抑制劑或利妥昔單抗生物類(lèi)似藥在治療RA時(shí) ， 也未出現(xiàn)新的安全性事件 。
表2 各研究中治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎生物類(lèi)似藥與參照藥安全性比較
文獻(xiàn)藥物例數(shù)TEAE[例（%）]TRAE[例（%）]SAE[例（%）]IRR[例（%）]TB[例（%）]LTBI[例（%）]惡性腫瘤[例（%）]死亡[例（%）]ADA（%）Yoo等CT-P13302213（70.5）132（43.7）42（13.9）30（9.9）3（1.0）28（9.3）1（0.3）041.1英夫利昔單抗300211（70.3）135（45.0）31（10.3）43（14.3）026（8.7）2（0.7）1（0.3）36.0Emery等SB4299165（55.2）83（27.8）13（4.3）11（3.7）0-3（1.0）1（0.3）0.7依那西普297173（58.2）106（35.7）13（4.4）51（17.2）0-1（0.3）013.1AmgenABP264132（50.0）-10（3.8）6（2.3）--1（0.4）038.3阿達(dá)木單抗262143（54.6）-13（5.0）13（5.0）--1（0.4）038.2Weinblatt等SB526896（35.8）-3（1.1）8（3.0）0-0032.8阿達(dá)木單抗273110（40.3）-7（2.6）8（2.9）0-2（0.7）2（0.7）31.7Yoo等CT-P1010252（51.0）-5（4.9）17（16.7）----17.6利妥昔單抗5138（74.5）-3（5.9）10（19.6）----17.6注：TEAE為治療誘發(fā)的不良事件；TRAE為治療相關(guān)的不良事件；SAE為嚴(yán)重不良事件；IRR為藥物輸注相關(guān)反應(yīng)；TB為結(jié)核桿菌感染；LTBI為潛伏性結(jié)核分枝桿菌感染；ADA為抗藥抗體；-為未報(bào)道

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