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生物類(lèi)似藥臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)( 三 )


2.2阿達(dá)木單抗（adalimumab）生物類(lèi)似藥
阿達(dá)木單抗是一種重組全人源IgG1單克隆抗體 ， 是繼英夫利昔單抗（infliximab）和依那西普（etanercept）后 ， 美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑 ， 主要用于治療RA、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、斑塊狀銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成年人和兒童克羅恩病、非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等 。
我國(guó)目前已有兩個(gè)阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥獲批 ， 分別為廣州百奧泰生物制藥股份有限公司生產(chǎn)的BAT1406和浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的HS0106 。 在與阿達(dá)木單抗參照藥比對(duì)的Ⅲ期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中 ， 兩個(gè)生物類(lèi)似藥研究入組的均為AS急性期患者 ， 研究終點(diǎn)為12周時(shí)根據(jù)國(guó)際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的疾病緩解狀態(tài)相對(duì)基線改善20%（ASA20） ， 設(shè)置的等效性界值區(qū)間為±15% 。 BAT1406的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組554例患者 ， 包括BAT1406組（363例）和阿達(dá)木單抗參照藥組（191例） ， 兩組12周時(shí)ASA20緩解率分別為75.69%、73.68% ， 組間緩解率差異為2.16%（95% CI 6.9%~11.22%）；HS016的Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組648例患者 ， 包括HS016組（416例）和阿達(dá)木單抗參照藥組（232例） ， 12周時(shí)ASA20緩解率分別為87.5%、90.1% ， 組間緩解率差異為-2.59%（90% CI-6.77~1.60） ， 兩項(xiàng)研究的組間差異均在有效性界值區(qū)間內(nèi) ， 表明兩款生物類(lèi)似藥的臨床療效與參照藥相似 ， NMPA據(jù)此批準(zhǔn)二者用于AS、RA和銀屑病等自身免疫性疾病的治療 。
由上海復(fù)星醫(yī)藥生物藥平臺(tái)復(fù)宏漢霖公司研發(fā)的阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥HLX03的上市申請(qǐng)正在受理中 。 在2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）會(huì)議上公布了HLX03與阿達(dá)木單抗參照藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果 。 這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、單劑量、平行比對(duì)研究證實(shí)了HLX03和參照藥在藥代動(dòng)力學(xué)方面具有生物等效性 。 HLX03與參照藥的最大血藥濃度（Cmax）、從給藥開(kāi)始到最后一次可測(cè)量濃度的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUClast）的幾何均數(shù)比值的雙側(cè)90% CI在80%~125%內(nèi) ， 組間從給藥開(kāi)始到無(wú)限時(shí)間的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-inf）幾何均數(shù)比值的雙側(cè)90% CI也在等效范圍內(nèi) ， 進(jìn)一步證實(shí)了兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的生物等效性 。 另外 ， 該項(xiàng)研究證實(shí)兩藥在安全性和免疫原性方面也具有相似性 。
在一項(xiàng)對(duì)比TNF-α抑制劑生物類(lèi)似藥與參照藥的系統(tǒng)性Meta分析中 ， 納入了9項(xiàng)RCT（包括5個(gè)英夫利昔單抗生物類(lèi)似藥、2個(gè)阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥和2個(gè)依那西普生物類(lèi)似藥） ， 包含3 291例RA和AS患者 ， 以患者臨床緩解的RR作為主要終點(diǎn) 。 RA患者的緩解指標(biāo)為ACR20和ACR70 ， AS患者的緩解指標(biāo)為ASA20 。 在阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥的兩項(xiàng)研究中 ， 與參照藥相比 ， RA患者在12~16周和24~30周ACR20的RR分別為0.98（P=0.86 ， 95% CI 0.82~1.18）和1.01（P=0.91 ， 95%CI 0.90~1.12） ， 表明這兩個(gè)阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥的臨床療效與參照藥類(lèi)似 。 同樣 ， 英夫利昔單抗生物類(lèi)似藥在RA和AS患者中的臨床緩解情況與參照藥相似 ， 依那西普生物類(lèi)似藥的臨床療效和不良事件發(fā)生率與參照藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。
另一項(xiàng)研究評(píng)估了阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）對(duì)比參照藥或安慰劑聯(lián)合MTX治療對(duì)MTX無(wú)響應(yīng)的活動(dòng)性RA患者的療效 。 該研究采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析法 ， 納入8項(xiàng)RCT ， 包含2 543例患者 。 結(jié)果顯示阿達(dá)木單抗生物類(lèi)似藥組（OR=2.91 ， 95%CI 1.57~5.74）和參照藥組（OR=2.80 ， 95%CI 1.81~4.46）的ACR20緩解率明顯高于安慰劑組 ， 但是生物類(lèi)似藥組和參照藥組的ACR20緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。 基于對(duì)嚴(yán)重不良事件的觀察 ， 三組在隨訪12~24周時(shí)的安全性無(wú)差異 ， 但是仍需長(zhǎng)期隨訪驗(yàn)證 。
2.3貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥
貝伐珠單抗是一種靶向血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組全人源單克隆抗體 ， 可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成 ， 用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等 。
2019年12月9日NMPA批準(zhǔn)上市了由山東齊魯制藥有限公司研發(fā)生產(chǎn)的我國(guó)首款貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥QL1101 。 在其與參照藥的Ⅲ期隨機(jī)雙盲頭對(duì)頭比對(duì)試驗(yàn)中 ， 入組了532例局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者 ， 臨床研究終點(diǎn)為18周時(shí)最佳ORR ， QL1101組（266例）和貝伐珠單抗參照藥組（266例）ORR分別為52.25%、56.02% ， 組間ORR差異為0.933（90% CI 0.818~1.064） ， 在等效性界值0.75~1.33內(nèi) ， 表明QL1101的臨床療效與參照藥相似 。

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