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生物類似藥臨床應(yīng)用專家共識( 二 )


對于新型生物制品來說 ， 研發(fā)的關(guān)鍵是獲得人體試驗的安全性和有效性數(shù)據(jù) ， 而生物類似藥則是要獲得與參照藥相似性的全面、完整的證據(jù) ， 具體包括理化特性、生物學(xué)活性、純度和雜質(zhì)、免疫學(xué)特性、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性 ， 甚至對宿主細(xì)胞、制劑處方、規(guī)格和內(nèi)包裝材料方面也要進(jìn)行比對 ， 不一致之處需要給出充分理由 。
生物類似藥的研發(fā)基于逐步遞進(jìn)的原則 ， 依賴全面的比對研究 。 了解與參照藥的生物相似性需要將候選生物類似藥與參照藥進(jìn)行全面的頭對頭的比對研究 ， 包括質(zhì)量比對研究、非臨床比對研究和臨床比對研究（圖2） 。

生物類似藥臨床應(yīng)用專家共識
本文插圖


▲圖2 生物類似藥研發(fā)過程示意圖
1.5生物類似藥適應(yīng)證的"外推法"
對于生物類似藥來說 ， 當(dāng)其與參照藥高度相似、并在一個適應(yīng)證中進(jìn)行了全面的安全性和有效性的比對研究時 ， 這些安全性和有效性數(shù)據(jù)可以外推至參照藥的其他適應(yīng)證 ， 但是外推其他適應(yīng)證的數(shù)據(jù)必須有全面比對研究（質(zhì)量、非臨床和臨床比對研究）科學(xué)證據(jù)的支持 。 外推法的使用基于以下原則 ， （1）比對研究適應(yīng)證與外推適應(yīng)證的作用機(jī)制必須相同；（2）比對研究適應(yīng)證需要選擇相對敏感的研究人群：比對研究需在一個足夠敏感的適應(yīng)證人群中進(jìn)行 ， 以使?jié)撛诘呐R床表現(xiàn)差異能夠被檢測到；（3）不同臨床環(huán)境不能使用外推法：當(dāng)外推適應(yīng)證的作用機(jī)制、藥物使用劑量、藥代動力學(xué)不同時 ， 需單獨(dú)進(jìn)行臨床試驗；（4）外推適應(yīng)證的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)需要被評估 。
2生物類似藥的有效性
對生物類似藥的臨床療效要求與參照藥相同 。 在臨床比對研究中 ， 通常采用等效性設(shè)計 ， 并通過等效性界值的設(shè)定來判斷研究是否成立 。 等效性界值一般基于參照藥療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算 ， 并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定 ， 在不同藥物和不同疾病中置信區(qū)間不同 ， 此界值是評價生物類似藥有效性與參照藥相似與否的重要指標(biāo) 。
目前歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)上市65個生物類似藥 ， 美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)上市26個生物類似藥 。 根據(jù)隨機(jī)對照試驗（RCT）、系統(tǒng)性綜述和Meta分析數(shù)據(jù)顯示 ， 生物類似藥的有效性均與參照藥相似 。
2.1利妥昔單抗生物類似藥
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體 ， 常用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤[如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）等血液腫瘤]和自身免疫性疾病[類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫病等] 。
HLX01（商品名：漢利康）是我國首個利妥昔單抗生物類似藥 ， 也是我國首個生物類似藥 ， 其于2019年2月22日獲批上市 。 在Ⅲ期隨機(jī)雙盲對照頭對頭臨床試驗中 ， 共入組407例初治CD20陽性DLBCL患者 ， 分為HLX01聯(lián)合CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案組和利妥昔單抗參照藥聯(lián)合CHOP方案組 ， 研究的主要終點(diǎn)為治療6個周期時的客觀緩解率（ORR） 。 治療6個周期后 ， HLX01聯(lián)合CHOP方案組和參照藥聯(lián)合CHOP方案組的ORR分別為94.1%、92.8% ， 組間ORR差異為1.4%（95% CI 3.59%~6.32%） ， 符合國家藥品審評中心（CDE）規(guī)定的±12%等效性界值區(qū)間 ， 表明HLX01與參照藥利妥昔單抗具有臨床等效性 。
國外一項Meta分析納入8項利妥昔單抗生物類似藥的RCT ， 共1 534例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（包括FL、CLL和DLBCL患者） ， 對全球利妥昔單抗生物類似藥和參照藥進(jìn)行了臨床有效性和安全性的比較 。 隨訪4~24周 ， 結(jié)果顯示 ， 利妥昔單抗生物類似藥的ORR與參照藥高度相似（RR=1.00 ， 95% CI 0.95~1.05 ， I2=0） ， 安全性和臨床有效性與參照藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05） 。 【生物類似藥臨床應(yīng)用專家共識】另一項Meta分析從PubMed、Embase、Cochrane Library和Google Scholar數(shù)據(jù)庫檢索了頭對頭RCT ， 比較了利妥昔單抗生物類似藥與參照藥的臨床療效 。 該研究共納入11項RCT ， 包含3 163例患者[1 744例RA患者 ， 1 419例NHL患者] 。 研究的主要終點(diǎn)為臨床反應(yīng)的風(fēng)險比（RR） 。 在RA患者中 ， 24周和48周時根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會評估標(biāo)準(zhǔn)評價的疾病緩解狀態(tài)相對基線改善20%（ACR20）的集中RR為0.99（P=0.70 ， 95% CI 0.92~1.06）和1.04（P=0.73 ， 95% CI 0.83~1.31）；在NHL患者中 ， 24周時ORR的集中RR為1.02（P=0.31 ， 95% CI 0.98~1.07） 。 表明利妥昔單抗生物類似藥在RA和NHL患者中臨床療效類似 。

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