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乙肝多步驟探索，介紹PHH/PTH優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯窟M(jìn)展



乙肝病毒感染過(guò)程是 ， 依據(jù)其的一般概念 ， 第一步是將病毒粒子獨(dú)立于宿主細(xì)胞表面的結(jié)構(gòu)上附著 。 以低親和力和可逆性為特征的一次附著以后 ， 病毒粒子被轉(zhuǎn)移到了更特異性的受體上 。 對(duì)于這種有包膜的病毒而言 ， 與受體結(jié)合通常是一個(gè)融合步驟 ， 或是在質(zhì)膜上或在核內(nèi)體腔室之中 。

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乙肝多步驟探索 ， 介紹PHH/PTH優(yōu)缺點(diǎn) ， 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯窟M(jìn)展
科學(xué)家目前掌握的HBV生命周期的許多初始步驟 ， 還沒(méi)有完全被發(fā)掘出來(lái) 。 但是 ， 最近幾年中建立不同的體外感染模型 ， 已有取得較大科研進(jìn)展 。 原發(fā)性人肝細(xì)胞（Primary human hepatocytes, PHH） ， 它是研究乙肝病毒感染的經(jīng)典體外感染模型 。 當(dāng)然 ， 這些細(xì)胞模型最主要缺點(diǎn)是可用性受到限制 ， 并且它們的異質(zhì)性還因?yàn)楣?yīng)者的不同而存在差別 。
另外一種細(xì)胞培養(yǎng)模型則是原代肝細(xì)胞（PTH） ， 其不同制劑之間的可變性比較小 ， 而PTHs的感染性則與PHHs相當(dāng) 。 但是 ， 和PHH不同的是 ， 除了乙肝病毒外 ， PTH還可以被羊毛猴HBV感染 。 使用PTHs作為感染模型最主要缺點(diǎn)是特征較差 ， 許多針對(duì)小鼠或人靶點(diǎn)的抗血清與相應(yīng)的Tupaia蛋白的交叉反應(yīng)性還沒(méi)有完全被研究清楚 。
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簡(jiǎn)要介紹過(guò)HBV實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)展后 ， 小番健康再介紹一下 ， HBV感染的復(fù)雜生命周期 。 目前來(lái)看 ， HBV感染是一個(gè)多步驟過(guò)程 ， 早在1986年曾經(jīng)有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒能夠與肝細(xì)胞結(jié)合 ， 報(bào)道了一個(gè)包含PreS1結(jié)構(gòu)域aa 21-47的表面蛋白短片段(這與基因型D、E和G中的aa 10-36相對(duì)應(yīng))結(jié)合到HepG2細(xì)胞并完成HBV與這些細(xì)胞的結(jié)合 。
與之研究結(jié)果一致的是 ， 發(fā)現(xiàn)HBV PreS1中的aa 3-77對(duì)傳染性至關(guān)重要 。 乙肝病毒感染性的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)先覺(jué)條件則是PreS1的甘氨酸2肉豆豆酰化 ， 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肉豆節(jié)化的肽PreS1結(jié)構(gòu)域與HepG2細(xì)胞源性膜的結(jié)合明顯強(qiáng)于非肉豆節(jié)化的PreS1結(jié)構(gòu)域 。 詳細(xì)的研究表明 ， 包含PreS1結(jié)構(gòu)域n端部分的酰化肽 ， 能夠有效抑制HBV和HDV感染 。

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在肽序列方面 ， 發(fā)現(xiàn)1-8和19-28殘基是抑制作用不可缺少的;然而aa 9-18殘基是至關(guān)重要的 。 目前 ， 對(duì)于這些肽發(fā)揮作用機(jī)制還沒(méi)有完全掌握 ， 較低的IC50 (8 nM) ， 以及觀察到這些肽即便是在病毒附著發(fā)生后加入 ， 也具有抑制作用 ， 這說(shuō)明了不存在簡(jiǎn)單的競(jìng)爭(zhēng)性抑制 。 而且 ， 肽結(jié)合的特異性與相應(yīng)細(xì)胞對(duì)HBV感染的敏感性之間沒(méi)有明顯相關(guān)性 。

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這些肽 ， 在免疫缺陷尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)小鼠中的生物分布研究表明 ， 乙酰化肽在肝臟中積累 ， 但沒(méi)有優(yōu)先和植入的PTHs或者PHHs結(jié)合 。 基于目前全球已經(jīng)掌握的上述結(jié)論 ， 已經(jīng)可以推測(cè)出 ， 這些多肽通過(guò)干擾調(diào)節(jié)乙肝病毒感染的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)或是通過(guò)早期進(jìn)入后步驟來(lái)抑制病毒感染的 。
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