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肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總( 三 )


5. HER-2抑制劑
HER-2突變在NSCLC中的發(fā)生率僅為1%左右 。 應(yīng)用于肺癌的HER-2抑制劑主要為T-DM1和吡咯替尼 。 T-DM1在NSCLC患者中的心臟毒性研究較少 ， 而乳腺癌患者中HER-2過表達(dá)/突變的比例較高 ， 而且以曲妥珠單抗和T-DM1為代表的抗HER-2的靶向藥物廣泛用于乳腺癌的患者中 ， 故主要參照乳腺癌患者 。 曲妥珠單抗的心臟毒性已經(jīng)為臨床醫(yī)生熟知 ， 與左室射血分?jǐn)?shù)下降/心力衰竭存在明確的相關(guān)性 。 一項(xiàng)大規(guī)模的研究顯示 ， 1 961例接受TDM1治療的患者中 ， 心血管毒性的總體發(fā)生率為3.4% ， 其中2.0%的患者發(fā)生1~2左室射血分?jǐn)?shù)下降 ， 3~4級(jí)嚴(yán)重左室射血分?jǐn)?shù)下降/心力衰竭發(fā)生率僅為0.7%；另外嚴(yán)重心肌缺血僅占0.1% ， 嚴(yán)重心律失常僅占0.7% 。 吡咯替尼用于HER-2突變的晚期肺腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中 ， 吡咯替尼組ORR達(dá)到30% ， 未見明顯心血管毒性 。 因此 ， 針對HER-2突變的靶向藥物在NSCLC治療中無明顯嚴(yán)重心臟毒性 ， 這與乳腺癌患者的抗HER-2治療顯著不同 。

肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總
本文插圖



6. VEGF等多靶點(diǎn)抑制劑
安羅替尼作為一種多靶點(diǎn)小分子靶向藥物 ， 能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDG? FR）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）等 ， 減少細(xì)胞增殖中的旁路激活 ， 主要通過強(qiáng)效抑制血管生成通路發(fā)揮抗腫瘤作用 ， 目前可用于NSCLC和SCLC的三線治療 。 研究顯示在NSCLC的三線及以上的治療中安羅替尼的ORR達(dá)到10.0% ， 與對照組安慰劑相比 ， 無進(jìn)展生存期延長3.0個(gè)月（5.4個(gè)月vs. 1.4個(gè)月 ， P
7. 抗VEGF單克隆抗體
貝伐珠單抗作為抗VEGFR的單克隆抗體 ， 具有抗腫瘤血管生成的靶向治療作用 ， 廣泛應(yīng)用于非鱗狀細(xì)胞癌的NSCLC患者中 ， 其不良反應(yīng)也已經(jīng)被臨床醫(yī)生熟知 。 在ECOG 4599研究中 ， NSCLC患者接受貝伐珠單抗治療6個(gè)月的高血壓累積發(fā)生率為6.2%（95%CI：3.9%~8.6%） 。 高血壓可能是貝伐珠單抗治療有效的一項(xiàng)重要預(yù)測指標(biāo) 。 高血壓是作用于VEGF的靶向藥物最常出現(xiàn)的心血管不良反應(yīng) ， 機(jī)制可能與一氧化氮合成酶減少、纖溶酶原激活物抑制劑-1的活性增加相關(guān) ， 血管內(nèi)皮的一氧化氮生成減少 ， 導(dǎo)致患者血壓升高 。 另外 ， 作用于VEGF的靶向藥物還能降低體內(nèi)微血管的密度 ， 減少微循環(huán)的血管總量 ， 導(dǎo)致人體內(nèi)外周血管的阻力增加 ， 動(dòng)脈血壓升高 。
貝伐珠單抗可能對于心功能產(chǎn)生不良影響 。 Choueiri進(jìn)行的一項(xiàng)包含2366例患者的薈萃分析顯示 ， 接受貝伐珠單抗治療的患者中 ， 有癥狀的心功能不全發(fā)生率為1.6% 。 在老年患者和既往有心臟基礎(chǔ)疾病的患者中 ， 心功能不全/心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高 。 貝伐珠單抗導(dǎo)致心功能不全的可能機(jī)制一方面與高血壓有關(guān) ， 因?yàn)閯?dòng)脈血壓升高會(huì)導(dǎo)致心臟的后負(fù)荷增加；另一方面貝伐珠單抗可能減少心肌毛細(xì)血管的血供、降低心肌的收縮力 ， 以及促進(jìn)心肌的纖維化形成 。 幸運(yùn)的是 ， 貝伐珠單抗導(dǎo)致的心功能不全是可逆的 ， 停藥后有可能自行緩解 。
貝伐珠單抗的另一心血管毒性是血栓栓塞 。 眾所周知 ， 貝伐珠單抗的適應(yīng)證是非鱗狀細(xì)胞癌的NSCLC ， 其原因是鱗狀細(xì)胞癌患者中貝伐珠單抗可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加 。 雖然貝伐珠單抗的不良反應(yīng)之一是出血 ， 但與此同時(shí) ， 血栓也是貝伐珠單抗的一項(xiàng)嚴(yán)重的不良反應(yīng) ， 主要是動(dòng)脈血栓 。 一項(xiàng)納入超過2萬例患者的薈萃分析顯示 ， 貝伐珠單抗導(dǎo)致血栓事件的總體發(fā)生率是3.8% ， 其中心肌梗死的發(fā)生率約1.5% 。 另一項(xiàng)薈萃分析納入1 745例貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者 ， 分析發(fā)現(xiàn)與單純化療組相比 ， 貝伐珠單抗聯(lián)合化療明顯增加了動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.0 ， 95%CI：1.05~3.75 ， P=0.031） ， 而并不增加靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 。 貝伐珠單抗引起動(dòng)脈血栓的機(jī)制尚不明確 ， 可能與VEGF通路阻斷有關(guān) ， 因?yàn)閂EGF本身可以促進(jìn)血管內(nèi)皮的增生 ， 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和小血管的完整性 ， 而阻斷VEGF可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞下的膠原層易于暴露 ， 從而激活組織因子 ， 進(jìn)而增加血栓栓塞性事件 。 一旦發(fā)生嚴(yán)重的血栓事件 ， 應(yīng)停止使用貝伐珠單抗 ， 給予抗凝治療 。 在接受貝伐珠單抗治療的患者中 ， 抗凝治療并沒有明顯增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn) 。
結(jié)語
肺癌靶向治療相關(guān)的心血管毒性并不少見 。 心律失常可能是肺癌靶向治療中最突出的心血管毒性 ， 其中以QT間期延長的危害最大 。 在接受奧希替尼和ALK抑制劑治療的患者中 ， 需特別警惕QT間期延長 。 高血壓是抗VEGF治療和第三代ALK抑制劑中需關(guān)注的心血管毒性 ， 尤其在安羅替尼治療患者中大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)高血壓 。 針對HER-2的靶向藥物心臟毒性相對較小 。 在接受MET抑制劑和ROS-1抑制劑治療的患者中周圍性水腫的發(fā)生率較高 ， 大部分患者程度較輕 ， 需注意排除心功能不全和靜脈血栓等原因?qū)е碌乃[ 。

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