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肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總( 二 )



肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總
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2. ALK抑制劑
ALK抑制劑為ALK基因融合的NSCLC患者帶來長期生存的希望 ， 因為ALK陽性的晚期NSCLC患者一線接受ALK抑制劑治療的ORR可超過75% ， 中位生存期超過5年 ， 這在以往晚期NSCLC的化療中幾乎是不可能實現的 。 但ALK陽性的NSCLC患者在心血管病方面存在一個突出的特點：靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發生風險較高 。 研究顯示晚期NSCLC患者中VTE的發生率本身高達8%~15% ， ALK基因融合患者VTE的發生率比總體NSCLC患者更高 ， 約為36% 。
第一代ALK抑制劑克唑替尼也可作用于ROS-1和MET ， 其主要心血管毒性為竇性心動過緩和QT間期延長 。 克唑替尼的大規模Ⅲ期臨床試驗（PRO? FILE1007 ， PROFILE1014研究）中 ， 竇性心動過緩的發生率高達10% ， 大部分為輕度 ， 無明顯的頭暈、乏力或者低血壓的臨床表現 。 QT間期延長分為兩種情況：QTcF≥500 ms的發生率為2.1% ， QT間期延長的相對值≥60 ms的發生率約5% 。 另外 ， 在克唑替尼用于ROS-1陽性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗中 ， 觀察到41.6%的患者存在VTE ， 因此不排除克唑替尼的治療與VTE的發生風險增加相關 。
第二代ALK抑制劑包括塞瑞替尼、阿來替尼和布加替尼（brigatinib） 。 賽瑞替尼同樣存在竇性心動過緩和QT間期延長的心血管毒性 。 研究顯示其治療相關的竇性心動過緩發生率約1.9% ， QTc延長的發生率約6.5%；其中1.2%的患者因為3~4級心血管毒性導致藥物減量或者停藥 。 心包炎或者心包積液是與塞瑞替尼治療相關的一種較為特殊的心血管毒性 。 研究顯示 ， 約5.9% 接受塞瑞替尼治療患者中觀察到心包炎或者心包積液[33] ， 盡管這一現象不除外由腫瘤進展心包轉移導致 。 類似的 ， 阿來替尼的Ⅱ期臨床試驗（NP28761 ， NP28763研究）中 ， 約5%的患者發生心動過緩/竇性心動過緩（均為1~ 2級） ， 無明顯癥狀 。 目前未見阿來替尼導致QT間期明顯延長的報道 。 布加替尼可以同時抑制ALK和EGFR ， 最突出的心血管毒性是高血壓 ， 約5%的布加替尼治療患者出現3~4級的高血壓 ， 并且均需要對癥降血壓治療 。
第三代ALK抑制劑勞拉替尼（lorlatinib） ， 即使在既往接受第一、二代ALK抑制劑治療的患者中 ， 其ORR仍高達47.0% ， 并且顱內轉移的ORR高達63.0%[36] 。 在275例接受勞拉替尼治療的患者中 ， 4例（1.5%）出現1~2級高血壓 ， 4例（1.5%）出現3級高血壓；6例（2.2%）出現左室射血分數下降 。 在勞拉替尼與克唑替尼進行的頭對頭比較的臨床研究中 ， 勞拉替尼的ORR顯著優于克唑替尼（76% vs. 58%） ， 但3~4級的不良反應也更多（72% vs. 56%） ， 該研究顯示勞拉替尼組高血壓的發生率高達18% ， 其中3級高血壓達到10% ， 而克唑替尼組的高血壓發生率僅為2% 。
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3. ROS-1抑制劑
恩曲替尼（entrectinib）作為ROS-1抑制劑 ， 可用于局部晚期或轉移性ROS-1陽性NSCLC ， 同時也可用于NTRK融合陽性的晚期實體腫瘤 。 恩曲替尼主要的心血管毒性包括周圍性水腫和低血壓 。 一項包含134例ROS-1陽性NSCLC患者接受恩曲替尼治療的薈萃研究顯示 ， 22例（16.4%）發生周圍性水腫（均為1~2級）；10例（7.5%）出現不同程度的低血壓 ， 其中2例（1.5%）為3級以上的低血壓 。
4. MET抑制劑
MET基因是NSCLC的一種少見腫瘤驅動基因 。 MET抑制劑包括克唑替尼、卡博替尼（cabozantinib）、沃利替尼、tepotinib和卡馬替尼（capmatinib）等 。 卡博替尼是一種Ⅱ型口服MET-TKI ， 具有多靶點作用 ， 包括MET、VEGFR2、KIT、RET和AXL 。 卡博替尼的主要心血管不良反應是高血壓 ， 在接受卡博替尼治療的NSCLC患者中約7%出現高血壓 。 沃利替尼和tepotinib屬于Ⅰ型MET-TKI ， 高選擇性地作用于MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC ， 研究顯示單藥有效率均超過40%（不論一線還是二線治療） ， 但二者都存在一種特殊的周圍性水腫不良反應 。 周圍性水腫主要指四肢水腫和顏面部水腫 ， 其發生機制尚不明確 ， 考慮可能與毛細血管通透性增加有關 。 在tepo? tinib的Ⅱ期臨床試驗中 ， 高達53.8%的患者出現周圍性水腫 ， 大部分為1~2級不良反應 ， 但7%的患者發生3級以上周圍性水腫的不良反應 。 卡馬替尼的一項臨床研究納入了97例MET 14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者 ， 初治患者中的ORR高達68% ， 經治患者的ORR為41%；包括MET 14外顯子突變和MET基因擴增在內所有接受卡馬替尼治療患者中周圍性水腫的發生率高達51%（186/364） ， 其中3~4級水腫的發生率為9% 。 針對周圍性水腫目前沒有特別有效的預防和治療措施 ， 但需注意排查其他導致水腫的疾病 ， 如心功能不全/心力衰竭、VTE、低蛋白血癥和腎臟疾病等 。

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