91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁 > 健康養(yǎng)生 >

肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總



肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總
本文插圖



肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一 ， 可分為非小細(xì)胞肺癌NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC） 。 隨著近十幾年腫瘤驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn) ， 靶向治療藥物大幅提高了肺癌尤其是NSCLC的治療效果 ， 顯著延長了患者的生存期 。
目前 ， 比較明確的針對NSCLC的治療靶點(diǎn)包括表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）等 ， 另外還有抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體和多靶點(diǎn)小分子抑制劑等 。
抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性包括9大類：
1）心功能不全/心力衰竭；
2）高血壓；
3）冠心病；
4）心律失常；
5）血栓栓塞性疾病；
6）周圍血管病和腦卒中；
7）肺動脈高壓；
8）瓣膜病；
【肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總】9）心包疾病及其他 。

肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總
本文插圖



肺癌靶向藥物的主要心血管毒性匯總
隨著靶向藥物的應(yīng)用以及肺癌患者生存期的延長 ， 抗腫瘤治療相關(guān)的心血管毒性逐漸顯現(xiàn) 。 既往研究顯示 ， 生存時間超過5年的腫瘤患者與非腫瘤患者相比 ， 心血管病死亡率增加1.3~3.6倍 。 本文將針對肺癌患者的靶向治療過程中可能發(fā)生的心血管毒性進(jìn)行綜述 。

肺癌靶向藥物有哪些？及主要心血管毒性匯總
本文插圖



1. EGFR酪氨酸激酶抑制劑
對于存在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者 ， EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的客觀緩解率（ORR）可高達(dá)80% ， 與化療相比能夠顯著延長無進(jìn)展生存期 ， 改善患者的生存質(zhì)量 。 因此 ， EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線首選EGFR-TKI治療 。
但是 ， 在第一代EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）剛剛應(yīng)用于臨床之時 ， 即發(fā)現(xiàn)存在不同程度的心血管毒性 。 如吉非替尼可導(dǎo)致急性冠脈綜合征 ， 其機(jī)制可能為吉非替尼促進(jìn)血小板產(chǎn)生血栓素A2 ， 直接破壞冠狀動脈粥樣斑塊 。 總體來說 ， 第一代EGFR-TKI對于心臟的毒性較小 。
第二代EGFR-TKI的代表藥物包括阿法替尼和達(dá)可替尼 。 阿法替尼除作用于EGFR受體 ， 還作用于HER-2受體 ， 這使得人們擔(dān)心阿法替尼可能會像曲妥珠單抗一樣 ， 增加左室射血分?jǐn)?shù)下降和心力衰竭的風(fēng)險 。 但是后來針對阿法替尼的心臟安全性分析顯示 ， 與安慰劑相比阿法替尼并未增加左室射血分?jǐn)?shù)下降的風(fēng)險；與化療相比 ， 其引發(fā)左室射血分?jǐn)?shù)下降的風(fēng)險甚至更低 。 在達(dá)可替尼與吉非替尼進(jìn)行頭對頭比較的ARCHER 1050研究中 ， 達(dá)可替尼組有4%的患者發(fā)生1~2級高血壓 ， 1%患者出現(xiàn)3級高血壓 。
第三代EGFR-TKI的代表藥物是奧希替尼 ， 雖然其療效更優(yōu) ， 但心臟毒性明顯高于第一、二代 。 一項(xiàng)基于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良反應(yīng)報告系統(tǒng)的回顧性研究顯示 ， 奧希替尼與第一、二代EGFR-TKI相比顯著增加QT間期延長、心力衰竭和房顫的發(fā)生風(fēng)險 。 奧希替尼導(dǎo)致QT間期延長的問題最初是在一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AURA3研究）中發(fā)現(xiàn)的 。 該研究在EGFR-T790M突變的晚期NSCLC患者中對比奧希替尼和標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類）的有效性和安全性 ， 結(jié)果發(fā)現(xiàn) ， 雖然奧希替尼在總體療效和安全性方面優(yōu)于化療 ， 但超過4%的奧希替尼治療組患者出現(xiàn)QT間期延長（大部分為1~2級） ， 另外有5%的患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降 。 在另一項(xiàng)奧希替尼對比第一代EGFR-TKI的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FLAURA研究）中 ， 奧希替尼組中10%的患者出現(xiàn)QT間期延長 ， 而對照組（吉非替尼或厄洛替尼）中只有4%的患者出現(xiàn)QT間期延長 。 該研究中 ， 奧希替尼組和對照組中左室射血分?jǐn)?shù)下降的發(fā)生率分別為3%和1% 。 一項(xiàng)薈萃分析顯示 ， 奧希替尼導(dǎo)致3級以上QT間期延長的發(fā)生率約2% 。 因?yàn)?級以上的QT間期延長可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生 ， 屬于致命性的心律失常 ， 因此需要停用奧希替尼 ， 但停藥可能引起腫瘤快速進(jìn)展 。 關(guān)于奧希替尼導(dǎo)致QT間期延長的發(fā)生機(jī)制尚不明確 ， 動物模型研究顯示藥物導(dǎo)致的QT間期延長可能與PI3K的信號通路抑制有關(guān) 。 近年來 ， 奧希替尼在EGFR突變晚期NSCLC患者中的應(yīng)用日益廣泛 ， 奧希替尼導(dǎo)致的左室射血分?jǐn)?shù)下降和心力衰竭的報道也不少見 。 在奧希替尼的真實(shí)世界的研究中 ， 越來越多的心血管毒性事件被發(fā)現(xiàn) ， 一項(xiàng)隊列研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼導(dǎo)致3級以上嚴(yán)重心血管毒性的發(fā)生率高達(dá)4.9% ， 其中主要為左室射血分?jǐn)?shù)下降和心力衰竭 。 因此 ， 在使用奧希替尼的治療過程中 ， 需要加強(qiáng)對于心血管毒性的監(jiān)測 ， 及時對癥處理 ， 避免發(fā)生嚴(yán)重的后果 。

推薦閱讀