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STTT 封面亮點(diǎn)：蔡秀軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)代謝重編程促進(jìn)肝癌靶向治療耐藥


【STTT 封面亮點(diǎn)：蔡秀軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)代謝重編程促進(jìn)肝癌靶向治療耐藥】
STTT 封面亮點(diǎn)：蔡秀軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)代謝重編程促進(jìn)肝癌靶向治療耐藥
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肝癌是全球范圍內(nèi)致死率第四的惡性腫瘤 ， 肝細(xì)胞肝癌是其中最主要的一種組織類型 ， 治療異常棘手 。 近些年來(lái) ， 肝細(xì)胞肝癌的治療雖漸現(xiàn)曙光 ， 但仍然面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn) 。 曙光之一來(lái)自靶向藥物 。 許多研究發(fā)現(xiàn) ， 靶向藥物能顯著延長(zhǎng)肝細(xì)胞肝癌患者的生存期 ， 但靶向藥物臨床應(yīng)用中 ， 容易存在耐藥現(xiàn)象 。 耐藥正是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一 。
索拉菲尼是第一個(gè)應(yīng)用于肝癌治療的臨床靶向藥物 ， 臨床應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng) ， 經(jīng)驗(yàn)最豐富 ， 同時(shí)也是耐藥出現(xiàn)最多 ， 研究最廣的靶向藥物 ， 其耐藥形成與維持的機(jī)制復(fù)雜 。 人們很早就發(fā)現(xiàn) ， 腫瘤在形成過(guò)程中存在特殊的異常代謝模式 ， 被稱為 Weinberger 現(xiàn)象 。 近些年研究表明 ， 代謝重編在腫瘤對(duì)藥物治療的反應(yīng)中扮演了重要角色 ， 而細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡是代謝中的重要組成部分 ， 其是否參與索拉非尼耐藥形成是未知而重要的問(wèn)題 。
來(lái)自浙大醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的蔡秀軍教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)氧化還原代謝可重塑肝細(xì)胞肝癌對(duì)索拉非尼的藥物反應(yīng) ， 是耐藥形成的重要環(huán)節(jié)之一 。
該研究從線粒體代謝的角度揭示了肝癌靶向治療耐藥的機(jī)制 ， 以封面亮點(diǎn)的形式發(fā)表在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.493）雜志上 。
既往研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼可以通過(guò)作用于線粒體 ETC 復(fù)合物 ， 增加細(xì)胞內(nèi) ROS 水平 ， 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生 ， 提示耐藥細(xì)胞首先需要克服細(xì)胞內(nèi) ROS 水平的升高 。 在這項(xiàng)研究中 ， 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在同樣濃度的索拉非尼處理?xiàng)l件下 ， 耐藥細(xì)胞中 ROS 水平較野生型細(xì)胞明顯降低 ， 這支持了細(xì)胞內(nèi) ROS 平衡調(diào)節(jié)參與索拉非尼耐藥發(fā)生的猜想 。 由于線粒體是細(xì)胞內(nèi) ROS 的重要來(lái)源 ， 研究小組進(jìn)一步探究了線粒體在其中的作用 。
通過(guò)對(duì)線粒體功能 ， 形態(tài)的觀察 ， 發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞中線粒體形態(tài)較野生細(xì)胞更為完整 ， 但線粒體數(shù)量明顯下降 。 研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè) ， 是否是耐藥細(xì)胞中 ， 線粒體自噬水平增強(qiáng) ， 導(dǎo)致線粒體數(shù)量下降 ， 并維持線粒體穩(wěn)態(tài) ， 從而參與耐藥形成過(guò)程？但后續(xù)的研究結(jié)果提示耐藥細(xì)胞中線粒體自噬水平較野生型細(xì)胞下降 。
于是 ， 研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步推測(cè) ， 以上表現(xiàn)是否是由耐藥細(xì)胞中線粒體生成減少導(dǎo)致？通過(guò)檢測(cè)線粒體生成的關(guān)鍵蛋白（PGC1α 和 PGC1β）的表達(dá)水平 ， 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) PGC1β 蛋白水平在耐藥細(xì)胞中明顯下降 。 在耐藥細(xì)胞中過(guò)表達(dá) PGC1β 蛋白水平 ， 能顯著增加細(xì)胞內(nèi) ROS 水平 。 以上結(jié)果提示 ， PGC1β 蛋白水平降低 ， 能減少線粒體合成 ， 從而減少細(xì)胞在索拉非尼處理下的細(xì)胞應(yīng)激 ， 減少細(xì)胞內(nèi) ROS 的產(chǎn)生 。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) ， 泛素 - 蛋白酶系統(tǒng)參與 PGC1β 蛋白水平調(diào)節(jié) ， 并受到蛋白 UBQLN1 的調(diào)控 。 UBQLN1 參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)泛素化降解過(guò)程 ， 在神經(jīng)退行性疾病與腫瘤中都有重要作用 。 UBQLN1 的功能多樣 ， 通過(guò)多種機(jī)制參與上述過(guò)程：UBQLN1 可以結(jié)合發(fā)生泛素化修飾的蛋白 ， 促進(jìn)后者通過(guò)蛋白酶體途徑降解；UBQLN1 也可以增加蛋白上的泛素化水平 。 更有研究發(fā)現(xiàn) ， UBQLN1 甚至可以穩(wěn)定某些具有特殊結(jié)構(gòu)的蛋白 。
在這項(xiàng)研究中 ， 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) UBQLN1 可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) PGC1β 蛋白降解 ， 從而參與索拉非尼耐藥的發(fā)生 。 重要的是 ， 此研究發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞中上調(diào)的 UBQLN1 可介導(dǎo) PGC1β 泛素化非依賴的蛋白降解 ， 從而對(duì)線粒體與氧化還原代謝進(jìn)行重塑 ， 提示了對(duì) UBQLN1 的進(jìn)一步改造有望開(kāi)發(fā)類似 PROTAC 的新型蛋白靶向降解策略 。
綜上所述 ， 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了肝癌索拉非尼耐藥時(shí)線粒體生物合成水平降低 ， 從而維持了腫瘤細(xì)胞內(nèi)較低的活性氧自由基壓力 ， 幫助腫瘤細(xì)胞在索拉非尼靶向治療中更好地存活下來(lái) ， 從腫瘤能量代謝及氧化還原重編程角度揭示了肝癌靶向治療耐藥的內(nèi)環(huán)境機(jī)理 ， 對(duì)新型治療策略的開(kāi)發(fā)以及靶向治療療效的監(jiān)控提供新思路和新依據(jù) ， 具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化前景和價(jià)值 。

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