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TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？( 二 )

TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？
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有趣的是 ， 人Foxp3+Tregs比Foxp3?CD4+T細胞表現出更低的CD226表達 。 與周邊相比 ， 轉移性黑色素瘤中的CD226也受到Tregs的下調 ， 從而導致TIGIT/CD226比率增加 。 TIGIT和CD226相互對立 ， 分別增強或破壞Treg的抑制和穩定性 。 TIGIT/CD226在Tregs中的比率似乎與腫瘤中Treg頻率的增加和ICB的不良臨床結果相關 。
還需要進一步的研究來確定Tregs中TIGIT/CD226比值是否可以作為實體瘤患者對ICB臨床反應的生物標志物 。

TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？
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PD-1和TIGIT雙重阻斷劑是一種很有前途的腫瘤聯合免疫治療方法 。 雖然每一種阻斷劑都不會顯著阻礙小鼠CT26腫瘤的生長 ， 但TIGIT和PD-1/PD-L1雙重阻斷劑協同作用 ， 增強了抗腫瘤CD8+T細胞的增殖和功能 ， 從而產生保護性記憶T細胞以及腫瘤的完全排斥反應 ， 延長了總生存期 。 與單一阻斷劑相比 ， 雙PD-1/TIGIT阻斷劑還增強了腫瘤抗原特異性CD8+T細胞和從黑色素瘤患者分離的TIL的增殖和功能 。 有趣的是 ， PD-L1/TIGIT雙阻斷劑（atezolizumab/tiragolumab）作為PD-L1陽性非小細胞肺癌患者的一線治療 ， 與單獨使用PD-L1阻斷劑相比 ， 似乎具有更高的臨床效益 ， 盡管毒性相似 。 然而 ， 這些觀察結果需要在大型隨機臨床試驗中得到證實 。 PD-1/TIGIT雙重阻斷劑在體外和小鼠腫瘤模型的作用可以通過對CD226阻斷來拮抗 ， 表明TIGIT阻斷主要通過將CD155介導的信號傳導至CD226活化來發揮作用 。 此外 ， PD-1誘導SHP2介導的CD226去磷酸化 ， 支持了雙PD-1/TIGIT阻斷劑促進CD226信號傳導 。 按照這個邏輯 ， CD8+TILs在多個實體瘤（包括黑色素瘤）中CD226的表達下調 ， 這可能是限制雙重PD-1/TIGIT阻斷劑對癌癥患者影響的一個重要障礙 。 膜結合CD155通過CD226的內化和降解介導TME中的免疫細胞下調CD226 ， 支持了CD155介導免疫功能障礙的作用 。 在動物模型中 ， TIGIT阻斷或TIGIT缺失在體外和體內均能促進NK細胞介導的抗腫瘤反應顯著提高 。 最近一項對B16黑色素瘤和CT26肺轉移小鼠模型的研究表明 ， TIGIT阻斷劑單獨或聯合PD-1阻斷劑主要作用于NK細胞 ， 以增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤反應方式來阻止腫瘤生長 。 在這些實驗模型中 ， NK細胞特異性TIGIT缺乏和NK細胞耗竭降低了TIGIT阻斷的效果 。 然而 ， 許多其它研究支持單獨TIGIT阻斷不能顯著增強CD8+T細胞免疫 ， 并促進實體瘤移植野生型小鼠的腫瘤排斥反應 。 兩種觀察結果互相矛盾 ， 這表明NK細胞對CD8+TIL的潛在輔助作用的機制以及這些發現與癌癥患者的相關性仍然不清楚 。 NK細胞是否以及如何參與環境線索引導CD8+T細胞啟動、成熟和記憶分化 ， 還需要進一步研究 。 有趣的是 ， IL-15和TIGIT阻滯劑在體外可增加NK細胞介導的黑色素瘤細胞毒性 ， 并減少小鼠黑色素瘤的轉移 。 這個發現支持新的聯合免疫療法的開發 ， 用IL-15和TIGIT阻斷劑促進NK細胞介導的MHC I類缺陷性黑色素瘤的殺傷 ， 這一點對CD8+T細胞介導的免疫反應不敏感 。 除PD-1阻斷劑外 ， 其它ICBs聯合TIGIT阻斷劑也能增強抗腫瘤免疫應答 。 例如 ， TIGIT和TIM-3協同抑制小鼠的抗腫瘤免疫反應 。 在另一項試驗中 ， 將混合的T細胞亞群包括CD8+T細胞、CD4+T細胞和Treg細胞皮下過繼轉移到野生型、TIGIT-/-小鼠和攜帶B16F10的Rag-/-小鼠 ， 試驗結果表明TIGIT主要在Tregs中作用 ， 阻礙CD8+T細胞的抗腫瘤反應 ， 從而促進腫瘤生長 。 TIGIT+Treg浸潤性腫瘤上調TIM-3 ， 而在TIGIT-/-小鼠中阻斷TIM-3 ， 可以進一步減緩腫瘤生長 ， 提高整體生存率 。 由于TIGIT與IRs CD96和CD112R競爭結合其配體 ， 多項研究已經調查了TIGIT和TIGIT家族中的其他IRs與PD-1的組合療法 ， 包括CD96和CD112R 。 TIGIT與CD96具有協同作用 ， 以抑制具有肺轉移的荷瘤小鼠模型的抗腫瘤反應 ， CD96阻斷劑的抗腫瘤作用在TIGIT-/-小鼠中更高 。 CD96阻斷劑與抗CTLA-4或抗PD-1聯合使用更有效 ， 其效果取決于NKs、CD226信號和IFN-γ的產生 。 此外 ， TIGIT阻斷劑單獨或與PD-1阻滯劑聯合使用再加上CD96阻斷劑 ， 顯著降低野生型和Cd155-/-小鼠模型中B16黑色素瘤的生長 。 值得注意的是 ， CD96作為IR的作用仍然存在爭議 ， 因為也有證據表明它可以作為CD8+T細胞的共刺激受體 。 在體外和小鼠模型的多個實驗研究表明 ， CD112R阻斷聯合TIGIT阻斷可提高抗腫瘤免疫反應 。 CD112R阻斷劑與TIGIT阻滯劑協同作用 ， 增強了體外抗乳腺癌細胞由NK細胞觸發的抗體依賴性細胞毒性（ADCC） 。 在MC38腫瘤小鼠模型中 ， 相對于單一阻斷 ， 雙重CD112R/PD-L1阻斷具有明顯改善 。 此外 ， CD112R阻斷劑單獨或與TIGIT阻斷劑和/或PD-1阻斷劑聯合使用 ， 都能增加卵巢、子宮內膜和肺腫瘤TIL產生細胞因子的能力 。 多項研究表明 ， 抗CTLA-4單抗通過ADCC介導的Treg耗竭發揮作用 。 由于Tregs在TME中高表達TIGIT ， 人們懷疑具有Fc受體結合能力的抗TIGIT單抗是否會導致Treg的耗竭 。 有趣的是 ， 在小鼠腫瘤模型中 ， 帶有抗TIGIT單抗Fc突變體顯示與APCs的FcγR選擇性結合增強了抗原特異性T細胞反應和腫瘤反應性 ， 而沒有Treg耗竭的證據 。 是否抗TIGIT抗體對癌癥患者的抗腫瘤作用是Fc依賴的 ， 有待進一步研究 。 這個關鍵問題的答案可以通過多個I期和II期臨床試驗來提供 ， 這些臨床試驗是測試工程化FC的抗TIGIT的單抗：IgG1（MTIG7192/Genentech、MK-7684/Merck和OP-313M32/Oncomed）、惰性Fc-IgG1（BMS-986207/Bristol-Myers-Squibb；AB-154/Arcus）和IgG4（ASP8374/Potenza/Astellas） 。

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