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TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？


TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？
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2021年5月18日 ， 施貴寶宣布將以2億首付、13.6億潛在里程金收購Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗AGEN1777 ， 在行業刷屏 。

關于這起Deal的解析及資訊文章很多 ， 本文暫不表 。
TIGIT在發現后僅10年 ， 就已經作為免疫治療的靶點進入臨床試驗 。 多種證據支持TIGIT在限制腫瘤的適應性免疫和固有免疫方面起著關鍵作用 。 本文從機制切入 ， 重點回顧下TIGIT在腫瘤免疫學中的作用以及基于TIGIT的腫瘤免疫治療臨床結果 。
【TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？】
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TIGIT由一個細胞外免疫球蛋白（Ig）可變結構域、1型跨膜結構域和一個胞內結構域組成 ， 胞內結構域其具有兩個在小鼠和人類中保守的抑制基序：免疫受體基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）和Ig尾酪氨酸樣（ITT）基序 。 結合到CD155的TIGIT晶體結構顯示兩個TIGIT/CD155二聚體形成一個以TIGIT/TIGIT順式同源二聚體為核心的異四聚體 ， 每個TIGIT分子與一個CD155分子結合 。 這種順反式受體聚集介導細胞粘附和信號傳遞 。TIGIT又刷屏了，未來臨床應用前景如何？
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在小鼠中 ， ITIM（Y227）或ITT樣基序殘基（Y233）的磷酸化可觸發TIGIT抑制信號 。 然而 ， 在人NK細胞系YTS中 ， TIGIT/CD155結合通過一個ITT樣基序啟動主要的抑制信號 ， 而ITIM基序介導一個較小的抑制信號 。 在TIGIT/CD155結合激活后 ， ITT樣基序在Tyr225處磷酸化 ， 并與胞漿內信號分子Grb2和β-arrestin 2結合以招募含有肌醇的SH2磷酸酶-1（SHIP-1） 。 SHIP-1阻礙磷酸肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶信號傳導 。 SHIP-1還抑制TRAF6和NF-κB的激活 ， 導致NK細胞產生IFN-γ減少 。
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TIGIT通過多種機制潛在地抑制固有和適應性免疫 。 首先 ， 在小鼠模型中 ， TIGIT通過與DCs上的CD155結合間接地阻礙T細胞的功能 。 TIGIT與DCs的結合誘導CD155磷酸化并觸發一個信號級聯反應 ， 促進形成免疫耐受性DCs ， 降低白細胞介素（IL）-12的產生和IL-10的增加 。 第二 ， TIGIT直接表現出免疫細胞的內在抑制作用 。 抗TIGIT的激動劑抗體通過減弱T細胞受體（TCR）驅動的激活信號來抑制T細胞增殖和功能 。 在小鼠和人類中 ， TIGIT抑制NK細胞脫顆粒、細胞因子生成和NK細胞介導的CD155+腫瘤細胞的細胞毒性 。 TIGIT+NK細胞與表達CD155的MDSCs相互作用降低了ZAP70/Syk和ERK1/2的磷酸化 ， 降低了NK細胞的細胞溶解能力 。 第三 ， 多項證據表明TIGIT阻礙CD155介導的CD226活化 。 CD226是一種共刺激受體 ， 廣泛表達于免疫細胞 ， 包括T細胞、NK細胞、單核細胞等 ， 以及血小板 。 CD226與LFA-1結合以促進細胞接觸并觸發TCR信號 。 該受體還促進CD4+T細胞與CD155結合產生促炎性細胞因子 。 CD226直接參與小鼠和人類的T細胞和NK細胞識別腫瘤 ， CD226缺陷小鼠的CD8+T細胞和NK細胞顯示免疫突觸缺陷 ， 導致抗腫瘤免疫作用的缺失 。 TIGIT以比CD226更高的親和力結合CD155 ， 從而限制CD226介導的激活 。 另外 ， TIGIT還直接在細胞上順式結合CD226 ， 破壞其與CD155的同源二聚體的結合能力 。 第四 ， TIGIT/CD226表達的平衡調節T細胞和NK細胞的效應功能 。 在TCR激活的CD4+T細胞中 ， 用shRNA消除TIGIT的表達增加了T-bet的表達和IFN-γ的產生；相反 ， CD226基因敲除可降低T-bet表達和IFN-γ的產生 。 此外 ， CD226阻斷可消除雙重PD-1和TIGIT阻斷對黑色素瘤中腫瘤抗原特異性CD8+T細胞增殖和細胞因子產生的影響 。 同樣 ， 在CT26荷瘤小鼠中 ， 雙重PD-L1/TIGIT阻斷劑的抗腫瘤作用以CD226依賴的方式發生 ， 并在CD226阻斷后被清除 。 有趣的是 ， 抗PD-1阻斷劑和抗GITR單抗激動劑可提高MC38荷瘤小鼠的總體存活率 。 在這個模型中 ， 抑制PD-1通過抑制SHP2介導的CD226去磷酸化來拯救功能障礙的CD8+T細胞 ， 而抗GITR單克隆抗體則降低了TIGIT的表達 。 這些重要的發現支持了在阻斷PD-1和TIGIT之外 ， 其他免疫檢查點阻斷劑（ICBs）可以通過平衡CD8+T細胞中的CD226和TIGIT來增強T細胞介導的腫瘤排斥反應 。 第五 ， TIGIT作用于Tregs ， 增強免疫抑制功能和穩定性 。 TIGIT在小鼠的自然Tregs的一個亞群中和大多數人類Tregs中高表達 ， 而在Tregs中TIGIT上調與TIGIT位點的低甲基化和Foxp3結合有關 。 Tregs相比 ， TIGITTregs在外周和腫瘤部位上調了許多Treg基因標志物 ， 包括Foxp3、Helios、neuronilin-1、CTLA-4、PD-1和LAG-3 。 TIGIT+Tregs還抑制Th1和Th17的促炎性反應 ， 但不抑制Th2 。 TIGIT激活后 ， TIGIT++Tregs產生IL-10和纖維蛋白原樣蛋白2 ， 介導T細胞抑制 。

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