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胺碘酮：藥代動力學(xué)特點與規(guī)范用藥



胺碘酮：藥代動力學(xué)特點與規(guī)范用藥
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胺碘酮（AM）的最大獲益者
1.致命性室律失常 ， 尤其心梗、心衰、心肌病等室性心律失常患者 。
2.器質(zhì)性心臟病、快速房顫伴低血壓、心衰、心肌缺血患者 。
3.癥狀性房顫復(fù)律后維持竇律的患者 。
4.圍術(shù)期快速心律失常患者 。
5.埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）植入后電風(fēng)暴患者 。
胺碘酮的吸收
AM具有高脂溶性/低親水性 。 口服時 ， 經(jīng)小腸被動、緩慢吸收 ， 生物利用度僅為30%-60% 。 AM與糖蛋白P介導(dǎo)的腸胃分泌及腸壁CYP3A4代謝作用有關(guān) ， 與食物同服可增加AM和去乙基胺碘酮（DEA）的吸收程度和速率 。
DEA可抑制CYP3A4和糖蛋白P ， 故AM的生物利用度會隨其應(yīng)用時間的延長而逐漸增加 ， 如圖1 。

胺碘酮：藥代動力學(xué)特點與規(guī)范用藥
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圖1 AM的生物利用度隨其應(yīng)用時間的延長而逐漸增加
AM靜脈制劑需用親水溶劑包被 ， 親水溶劑對血管具有強烈的擴張與刺激作用 。
胺碘酮代謝
1.AM的代謝特點
AM在肝臟經(jīng)細胞色素氧化酶去乙基后 ， 形成DEA ， 之后經(jīng)膽汁排泄 ， 部分進入肝腸循環(huán) ， 因此DEA血濃度隨胺碘酮治療時間延長而增加 。 AM及其代謝產(chǎn)物不經(jīng)腎臟、血透或腹透清除 ， 腎功能減退時無需減量 。 10%-15%的體內(nèi)AM可透過胎盤 ， 并可在乳汁內(nèi)檢測到 。 另外 ， AM與多種經(jīng)CYP代謝的藥物有相互作用 。
年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）對AM清除率具有明顯影響 。 研究顯示 ， ＞65歲患者的AM清除率較＜65歲患者下降46.9%；BMI＞25者較＜25者下降22.3% 。
2.AM和DEA的電生理作用特點
1）靜注AM
AM對慢通道組織(竇房結(jié)、房室結(jié)等)作用較強 ， 故靜脈AM控制房顫心室率的效果較好 。 AM靜注后 ， 可快速在心臟中蓄積 ， 以治療致命性心律失常 。 其對心臟的影響 ， 部分是藥物在富脂細胞膜上濃集擾亂離子通道而非調(diào)節(jié)通道離子流 。
然而 ， 靜脈給藥的生物轉(zhuǎn)化率較低 。 且研究顯示 ， 心肌傳導(dǎo)速度降低與心肌AM水平 ， 而非冠脈或體循環(huán)AM水平密切相關(guān) 。
2）口服AM
DEA對快通道組織(房、室肌ERP及傳導(dǎo))作用較強 ， 故口服AM具有“延遲”的、比靜脈AM更好的房顫轉(zhuǎn)復(fù)效果 ， 并能有效抑制室速、非持續(xù)性室速 ， 以及常規(guī)藥物無效的復(fù)發(fā)性室速 。 另外 ， 口服AM的生物轉(zhuǎn)化率較高 。
3.AM及其代謝產(chǎn)物的分布
口服吸收后先進入血循環(huán)豐富的中央室 。 再與血循環(huán)較豐富的淺室和血循環(huán)差的深室進行交換 ， 達到穩(wěn)態(tài)所需時間（14-28d）及清除半衰期（26-107d）均較長 ， 在達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前 ， 不宜評價其臨床療效 ， 如圖2 。

胺碘酮：藥代動力學(xué)特點與規(guī)范用藥
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圖2 AM及其代謝產(chǎn)物分布
注：中央室：血循環(huán)豐富 ， 血漿、細胞外液及心、肝、腦、肺、腎等血管豐富的器官；
淺室：血循環(huán)豐富 ， 與中央室交換速度較快 ， 主要是皮膚和肌肉；
深室：血循環(huán)差 ， 與中央室交換速度慢 ， 主要是脂肪
實際上 ， AM在血管外多種組織的濃度較血漿高 。 AM和DEA可分布于脂肪組織(41% vs. 14%)和肝臟(19% vs. 47%)中 。 在脂肪組織內(nèi) ， AM與DEA的平均濃度比為4.67、在肝臟、心肌、甲狀腺中 ， AM與DEA的平均濃度比分別為0.23、0.31和0.28 。
AM口服后 ， 經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換主要以DEA形式富集于心肌 。 AM靜注后 ， 則主要以原藥形式富集于脂肪組織和心肌 。 靜注AM后2.5 min ， 心肌的藥物濃度為血漿藥物濃度的5倍 。
【胺碘酮：藥代動力學(xué)特點與規(guī)范用藥】 胺碘酮負荷量及維持量對電生理穩(wěn)定性的影響
研究顯示 ， 在20例冠心病患者 ， 服用AM 9±1天(1200-1400 mg/d)達到負荷量后 ， QTc、RV-ERP和VT-CL明顯延長 ， 但仍可誘發(fā)持續(xù)性室速 。
繼續(xù)服用AM維持劑量（400 mg/d）1個月后 ， EPS、QTc、RV-ERP和VT-CL并未進一步明顯延長 ， 且19例患者仍可誘發(fā)持續(xù)性室速 。
并且AM負荷劑量后 ， 血漿AM和DEA水平保持穩(wěn)定 ， 提示9天負荷量或可準(zhǔn)確反映長期AM的電生理效果 。
胺碘酮負荷與維持劑量
迄今尚無明確統(tǒng)一的AM使用劑量 。 一般認為 ， 50-70kg體重需有5-6g AM進入血液(以生物利用度為50%計 ， 相當(dāng)于口服AM 10-12g)方能達到穩(wěn)態(tài) 。
我國指南建議 ， 在2周左右口服10g作為負荷劑量 ， 達到負荷量后即改為維持量（100-300 mg/d） 。 如病情緊急 ， 也可靜脈與口服同時進行 。

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