91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁(yè) > 健康養(yǎng)生 >

P53與KRAS協(xié)同突變胰腺癌類器官模型

P53和KRAS是兩個(gè)“臭名昭著”的“不可成藥”靶點(diǎn) ， 傳統(tǒng)的小分子藥物很難有效靶向P53或KRAS ， 雖然近幾年針對(duì)KRAS G12C 突變體的靶向療法有了新的突破 ， 但在胰腺癌中KRASG 12C突變只占2% ， 大多數(shù)胰腺癌患者很難獲益 。2021年4月12日 ， 由美國(guó)MD安德森癌癥中心團(tuán)隊(duì)在Cancer Discovery上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示 ， 胰腺癌中TP53基因變異和KRAS致癌突變之間的相互作用 ， 能夠激發(fā)廣泛的信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)胰腺癌轉(zhuǎn)移 ， 并發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)KRAS與P53突變體之間相互作用的關(guān)鍵蛋白CREB1 。

P53與KRAS協(xié)同突變胰腺癌類器官模型
本文插圖


為了了解突變KRAS和P53是如何相互作用的 ， 研究人員設(shè)計(jì)了一種胰腺癌小鼠模型 ， 該小鼠模型的腫瘤細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)P53和KRAS突變體 ， 而不改變腫瘤微環(huán)境 。 同時(shí) ， 研究人員發(fā)現(xiàn) ， 攜帶雙重突變體的小鼠轉(zhuǎn)移病灶是P53基因移除時(shí)的兩倍多 ， 這意味著兩種突變蛋白之間的相互作用顯著提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力 。
通過(guò)進(jìn)一步的研究 ， 研究人員發(fā)現(xiàn)突變的KRAS可激活一種轉(zhuǎn)錄因子CREB1 ， 隨后直接與突變的P53相互作用 ， 促進(jìn)數(shù)百個(gè)基因的異常表達(dá) 。 同時(shí)該激活導(dǎo)致FOXA1的表達(dá)增加 ， 進(jìn)而產(chǎn)生新的級(jí)聯(lián)事件 ， 致使Wnt/β-catenin通路活性增加 ， 兩者均促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移 。
【P53與KRAS協(xié)同突變胰腺癌類器官模型】隨后 ， 研究人員使用一種靶向CREB1的小分子藥物處理該模型 ， 結(jié)果FOXA1、β-catenin和相關(guān)靶基因的表達(dá)降低 ， 同時(shí)轉(zhuǎn)移的相應(yīng)減少 。
上述研究表明在胰腺癌中 ， KRAS和P53突變蛋白之間的相互作用提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力 ， 同時(shí)將CREB1作為一種靶點(diǎn) ， 為有效改善患者的治療結(jié)果提供一個(gè)新策略 。
1 P53與KRAS雙突變胰腺癌類器官模型 科途醫(yī)學(xué)腫瘤類器官模型構(gòu)建平臺(tái)現(xiàn)已建立多例含有P53、KRAS單突變胰腺癌類器官模型 ， 另有5例P53與KRAS協(xié)同突變的胰腺癌類器官模型 ， 可用于胰腺癌相關(guān)作用機(jī)理、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、新藥篩選等研究 。

P53與KRAS協(xié)同突變胰腺癌類器官模型
本文插圖


胰腺癌類器官明場(chǎng)照片
P53與KRAS協(xié)同突變簡(jiǎn)介
P53與KRAS突變是人類癌癥中較為常見(jiàn)的兩種突變基因 ， 大約70%的胰腺癌患者中同時(shí)發(fā)生 。 據(jù)報(bào)道 ， P53與KRAS突變分別出現(xiàn)在95%和70%的胰腺癌中 ， 其中KRAS突變體會(huì)導(dǎo)致一種激活的蛋白質(zhì) ， 異常地觸發(fā)許多下游信號(hào)通路；突變的TP53導(dǎo)致蛋白的腫瘤抑制功能喪失 ， 使突變蛋白能夠促進(jìn)額外的致癌過(guò)程 ， 如轉(zhuǎn)移 。
2020年6月18日 ， 由紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心團(tuán)隊(duì)在CancerCell上發(fā)表了題為AlteredRNA Splicing by Mutant P53 Activates Oncogenic RAS Signaling inPancreatic CancerGraphical的文章 ， 報(bào)道了胰腺癌中突變型KRAS與P53蛋白之間存在的異常剪接和膜定位的協(xié)同促癌機(jī)制 。 該研究為攜帶KRASG12D突變體的胰腺癌患者的治療提供了一項(xiàng)新的潛在有效方案 。

P53與KRAS協(xié)同突變胰腺癌類器官模型
本文插圖


DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.010
【參考文獻(xiàn)】[1]Mutant KRAS and P53 cooperate to drive pancreatic cancer metastasis.Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uotm-mka040721.php[2]AACR: MD Anderson team uncovers new target for blocking mutant KRASand P53 in pancreatic cancer. Retrieved April 20, 2021, fromhttps://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic[3]Kim et al., (2021). Oncogenic KRAS recruits an expansivetranscriptional network through mutant P53 to drive pancreatic cancermetastasis. Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228本文轉(zhuǎn)載自其他網(wǎng)站 ， 不代表健康界觀點(diǎn)和立場(chǎng) 。 如有內(nèi)容和圖片的著作權(quán)異議 ， 請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系我們（郵箱：guikequan@hmkx.cn）

    推薦閱讀