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4大PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證被撤回！免疫治療到底該咋用？



4大PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證被撤回！免疫治療到底該咋用？
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【4大PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證被撤回！免疫治療到底該咋用？】免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療中的「神藥」 ， 臨床上適應(yīng)證內(nèi)乃至超適應(yīng)癥使用并不少見 。 然而從 2020 年年底開始 ， 很多免疫療法的加速審批適應(yīng)證陸續(xù)撤回 。
這是為什么？是否意味著免疫治療在某種程度上已經(jīng)出現(xiàn)了濫用？本文就帶大家來(lái)捋一捋這些問題 。
01. 四大 PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證被撤回
從 2020 年 12 月 31 日納武利尤單抗治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）的適應(yīng)證撤回開始 ， 目前已經(jīng)有 4 個(gè) PD-1/PD-L1 抑制劑獲批適應(yīng)證被撤回 。

4大PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證被撤回！免疫治療到底該咋用？
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01
納武利尤單抗在 SCLC 患者中進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期 CheckMate 032 結(jié)果顯示 ， 客觀反應(yīng)率（ORR）12% ， 中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）17.9 個(gè)月 ， 因此 FDA 加速批準(zhǔn)納武利尤單抗用于接受過(guò)鉑類化療及至少一種其他療法后進(jìn)展的 SCLC 。
然而在加速批準(zhǔn)上市的3 個(gè)月后 ， 驗(yàn)證性Ⅲ期臨床試驗(yàn) CheckMate 331 和 CheckMate 451 相繼宣告失敗 。 在 2020 年 12 月 31 日 ， 百時(shí)美施貴寶（BMS）主動(dòng)宣布撤回納武利尤單抗在 SCLC 中的應(yīng)用 。
02
Ⅱ期 KEYNOTE-158 研究和Ⅰb 期 KEYNOTE-28 臨床研究顯示 ， 經(jīng)治的 SCLC 患者接受帕博利珠單抗治療的 ORR 為 19.3% ， 中位總生存（OS）7.7 個(gè)月 ， 因此獲得了 FDA 的加速批準(zhǔn) 。
然而 KEYNOTE-604 Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療 SCLC 可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（4.5 個(gè)月 vs 4.3 個(gè)月） ， 但是 OS 沒有顯著差異 。
2021 年 3 月 1 日 ， 默沙東宣布和 FDA 協(xié)商后 ， 主動(dòng)撤回帕博利珠單抗的廣泛期 SCLC 三線治療適應(yīng)證 。
03
Study 1108 研究是 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗用于經(jīng)鉑類治療失敗后晚期膀胱癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究 ， ORR 17.8% ， 中位 OS 18.2 個(gè)月 。 基于此結(jié)果 ， FDA 加速批準(zhǔn)了度伐利尤單抗用于晚期膀胱癌的二線治療 。
上市后的Ⅲ期 DANUBE 驗(yàn)證性試驗(yàn)顯示度伐利尤單抗±Tremelimumab 未能延長(zhǎng)初治的晚期膀胱癌患者生存期 。
2021 年 2 月 23 日 ， 阿斯利康與 FDA 協(xié)商后 ， 宣布自愿撤回度伐利尤單抗這一適應(yīng)證 。
04
IMvigor210（隊(duì)列 2）是一項(xiàng)探索阿替利珠單抗二線治療晚期尿路上皮癌患者的Ⅱ期研究 。
PD-L1 陰性（IC0）患者的 ORR 8% ， OS 6.5 個(gè)月 ， PD-L1 中高表達(dá)（IC2/3）患者 ORR 26% ， 中位 OS 11.4 個(gè)月 ， 因此 FDA 加速審批了阿替利珠單抗二線治療適應(yīng)證 ， 2017 年 4 月 ， FDA 進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)證至治療無(wú)法行順鉑化療的晚期尿路上皮癌患者 。
然而 2017 年 ， 兩項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn) IMvigor211（二線）和 IMvigor130（一線）相繼宣告失敗 。 IMvigor211 研究結(jié)果顯示 ， 在 PD-L1 高表達(dá)（IC2/3）患者中 ， 阿替利珠單抗相比化療未改善 OS 。
2021 年 3 月 8 日 ， 羅氏公司和 FDA 協(xié)商后 ， 宣布撤回阿替利珠單抗二線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥 。
02. 六大適應(yīng)證 PD-1/PD-L1 抑制劑或面臨撤回
除了上述 4 個(gè)適應(yīng)證外 ， 還有 3 個(gè)藥物的 6 個(gè)適應(yīng)證面臨抉擇——美國(guó) FDA 將于 4 月 27～29 日舉行腫瘤藥專家咨詢委員會(huì)（ODAC） ， 討論以下加速批準(zhǔn)而未驗(yàn)證臨床獲益的適應(yīng)癥的去留 。

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03. 什么是加速審批？
FDA 可以根據(jù)預(yù)測(cè)臨床受益的替代終點(diǎn)來(lái)加快批準(zhǔn)新藥申請(qǐng) ， 這種途徑稱為加速審批 。 加速批準(zhǔn)被用以鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物 ， 針對(duì)嚴(yán)重或危及生命的疾病 ， 在缺少有效治療手段的前提下 ， 使患者盡早獲得有前景的藥物 。
加速審批在腫瘤治療領(lǐng)域中最為明顯 。 自 2010 年以來(lái) ， FDA 共加速批準(zhǔn)了 147 個(gè)適應(yīng)癥 ， 其中 82% 為抗腫瘤藥物 。 自 2015 年以來(lái) ， PD-1/PD-L1 抑制劑占抗腫瘤藥物加速審批的一半 。
然而 ， 獲批的條件是生產(chǎn)商進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示出臨床獲益 ， 包括 OS 獲益 。 只有驗(yàn)證研究達(dá)到預(yù)期 ， 才將加速批準(zhǔn)提升為徹底批準(zhǔn) ， 否則將撤回加速批準(zhǔn) 。
FDA 腫瘤中心的主管 Richard Pazdur 教授認(rèn)為有條件的獲批具有重要意義 ， 一方面允許患者早期使用潛在有益的藥物 ， 另一方面確定藥物實(shí)際獲益的工作可以同時(shí)進(jìn)行 。
04. 加速批準(zhǔn)的問題和對(duì)策
加速批準(zhǔn)的問題日漸凸顯 。
有研究發(fā)現(xiàn) ， 加速審批的藥物中 ， 只有約一半在批準(zhǔn)后 3 年內(nèi)完成驗(yàn)證性試驗(yàn) ， 而且許多試驗(yàn)依舊依賴于替代指標(biāo)而不是臨床終點(diǎn) 。 也就是說(shuō)半數(shù)以上的患者接受了實(shí)際上并不理想的治療 。

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