國產第二代CDK4/6抑制劑初代數據出爐
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第二代CDK4/6抑制劑前景如何 ， 你怎么看？
4月10日-15日 ， 2021年第112屆美國癌癥研究協會（AACR）年會虛擬會議線上召開 。 AACR年會是世界上規模最大最重要的癌癥研究會議之一 ， 今年的會議主題為“Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs” 。復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授團隊聯合全國多中心開展了“FCN-437c在中國女性ER+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中的I期劑量遞增和劑量擴展試驗” ， 該試驗結果（摘要號：CT117）在大會上進行壁報展示 。
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圖1 壁報 乳腺癌已成為全世界女性中最常見的威脅生命的惡性腫瘤 。 已經證明CDK4/6在細胞增殖中起著至關重要的作用 ， 尤其在ER陽性乳腺癌中常常失調 。 迄今為止 ， 美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了三種口服生物利用的CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib）、ribociclib和阿貝西利（abemaciclib）單獨給藥或與芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor ， AI）/氟維司群聯合給藥治療ER+/HER2-晚期乳腺癌 。該I期臨床試驗旨在評估第二代CDK4/6抑制劑FCN-437c單獨給藥治療未能達到護理標準的晚期乳腺癌患者（1a期）以及與來曲唑聯合給藥治療晚期乳腺癌患者（1b期）的安全性、最大耐受劑量（MTD）、藥代動力學（PK）曲線和抗腫瘤活性 。 此壁報僅展示1a期臨床試驗結果 。試驗設計
該臨床試驗采用常規的3+3劑量遞增設計 ， 起始劑量為50 mg ， 在28天的周期中 ， 持續給藥21天 ， 停藥7天 。 從2019年2月13日至2020年4月15日招募了17位患者 ， 劑量水平分別為：50 mg（n=3）、100 mg（n=3）、200 mg（n=3）、300 mg（n=6）和450 mg（n=2） 。
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圖2 該臨床試驗的納入、排除標準 表1 臨床試驗設計方法
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表2 病人基線特征
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最大耐受量MTD為300 mg
該臨床試驗發現 ， 450 mg劑量組中的兩名患者分別經歷了4級血小板減少癥和G4中性粒細胞減少癥的劑量限制性毒性（Dose limited toxicity ， DLT） ， 在其他劑量水平上均未觀察到DLT 。 因此 ， MTD為300 mg 。毒性可耐受
該臨床試驗主要的不良事件是血液學毒性 ， 報道最多的緊急治療不良事件TEAEs是白細胞減少癥（16/17例 ， 94.1％）、中性粒細胞減少癥（15/17例 ， 88.2％）、貧血（11/17例 ， 64.7％）和血小板減少癥（8/17例 ， 47.1％） 。 3-4級主要TEAEs為中性粒細胞減少（11/17例 ， 64.7％）和白細胞減少（8/17例 ， 47.1％） 。表3 不良事件
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良好的藥代動力學特性
該臨床試驗的藥代動力學結果顯示 ， 劑量在50 mg至200 mg間時 ， 暴露量（Cmax、AUC0-∞、AUC0-24、Cav-ss24h）與劑量成正相關 ， 并呈線性關系；劑量在200 mg至450 mg間時 ， 暴露量呈飽和的趨勢 。
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圖3 藥代動力學 根據對安全性和藥代動力學結果的綜合評估 ， 確定200 mg為Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量 。抗腫瘤活性
在15例可評估反應的患者中 ， 有9例（60.0％）患者病情穩定 ， 且病情控制期長 。 由于隨訪時間短 ， 無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚不成熟 ， 無法報告 。表4 單獨服用FCN-437c的臨床療效
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總之 ， 該I期臨床試驗發現按21d給藥/7d停藥口服單一藥物FCN-437c的安全性良好 ， 并且毒性通常是可以接受和控制的；最大耐受劑量為300 mg；Ⅱ期臨床試驗的推薦劑量為200 mg；60%患者病情穩定 ， 且病情控制期長 。FCN-437c與來曲唑或氟維司群聯合治療女性晚期/轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行 。參考文獻：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5188 本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：孫文學
- End -【國產第二代CDK4/6抑制劑初代數據出爐】
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