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攻克“不可成藥”的KRAS靶點，誰是“破局者”？( 二 )


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正常調控及KRAS突變調控（來源：Amgen官網）
2020年12月 ， 美國FDA授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR） 。 同時 ， 安進向美國FDA提交AMG510的申請上市 ， 用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者 。 這些患者此前至少接受過一種全身治療 。
2021年1月12日 ， 國家藥監局將AMG 510納入突破性療法 。 在國內擬開發適應癥為治療既往接受過至少一種系統性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者 。
2、Mirati公司：MRTX849 ， 臨床Ⅰ/Ⅱ期
MRTX849是Mirati Therapeutics公司研發的一款針對KRAS-G12C突變體的特異性優化口服抑制劑 ， 與KRAS-G12C不可逆共價結合 ， 具有高度選擇性 。
在2019年10月舉辦的第31屆國際分子靶標與癌癥治療大會上 ， Mirati公司公布了MRTX849-001的1/2期臨床試驗結果 ， 在治療攜帶KRAS-G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性 。

攻克“不可成藥”的KRAS靶點，誰是“破局者”？
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3、勃林格殷格翰：BI 1701963 ， 臨床I期
正如前文所言 ， 在眾多KRAS突變類型中 ， 除了KRAS-G12C基因突變能促進腫瘤生長以外 ， 還有G12A、G12D、G12V和G13等 。
勃林格殷格翰公司研發的BI 1701963是一款泛新型口服KRAS抑制劑 ， 能通過與SOS1結合來抑制KRAS 。 該藥通過將RAS綁定的GDP交換為GTP ， SOS1能夠幫助激活KRAS 。 對SOS1的選擇性抑制是一種治療概念 ， 無論KRAS突變類型如何 ， 均可實現KRAS阻斷 。
根據臨床前研究數據表明 ， 泛KRAS抑制劑可以抑制多種G12和G13 KRAS基因突變型腫瘤的生長（最常受影響的蛋白質殘基） 。 此外 ， 這款化合物對存在KRAS基因突變的癌細胞系具有選擇性 。 目前 ， BI 1701963正處于臨床I期試驗 。 同時 ， 勃林格殷格翰也已經啟動ChinaKey項目 ， 將中國全面納入到各治療領域的全球早期臨床開發項目（I期試驗和II期試驗）當中 。
三
多方案推進KRAS靶點成藥
除了單藥研究以外 ， KRAS靶點與SHP2抑制劑或者PD-1單抗等聯合療法、PROTAC降解成藥等 ， 都在多方案推進KRAS靶點成藥 。
一方面 ， 由于KRAS靶點位于EGFR、SHP2等下游 ， RAF、MEK、ERK等上游 ， 因此能與這些靶點聯用 ， 發揮協同治療的優勢 。 例如 ， KRAS靶點與EGFR TKI聯用（厄洛替尼）、與SHP2抑制劑聯用（TNO155）、與CDK4/6抑制劑聯用（abemaciclib）等 。

攻克“不可成藥”的KRAS靶點，誰是“破局者”？
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全球KRAS靶點藥物聯合療法 來源：Pubmed ， Clinicaltrials ， 國金證券研究所
以KRAS靶點與SHP2抑制劑聯合治療為例 。 之所以兩者能進行聯合治療 ， 主要是由于SHP2靶點位于EGFR等RTK下游 ， KRAS靶點上游 。
比如 ， 百濟神州/安進研發的AGM 510與SHP2抑制劑RMC-4630聯合治療KRAS-G12C突變的晚期實體瘤、MRTX849與TNO155聯合療法、加科思公司自主研發的KRAS-G12C抑制劑JAB-21000與SHP2抑制劑聯用等 ， 都在研發當中 。
目前 ， MRTX849與TNO155聯合用于患有KRAS-G12C突變的晚期實體瘤患者治療 ， 處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗 。 同時 ， 由RevolutionMedicines公司研發的RMC-4630是口服的SHP2變構抑制劑 ， 對SHP2依賴型RAS信號突變有抑制作用 ， 如KRAS-G12C、NF1、BRAF、KRAS擴增等 。 細胞學研究顯示 ， AMG 510與SHP2抑制劑聯合治療KRAS-G12C腫瘤有不錯的協同作用 ， 療效優于其他組合 。
另外 ， KRAS靶點PD-1單抗的聯合療法 ， 也備受關注 。
據公開信息顯示 ， 實驗發現 ， AMG510完全消除動物體內腫瘤的療效依賴于動物體內T細胞的存在 ， 這意味著可進一步提高T細胞抗腫瘤活性的抗PD-1療法可能與AMG510產生協同效應 。 PD1與510同用有抗癌機制互補 ， 安進公司也將會啟動AMG510聯合PD1的臨床試驗 。
另一方面 ， 由于被稱為“破解不可成藥靶點神器”的PROTAC技術 ， 能夠降解缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點的難以成藥蛋白 ， 也成功攻克了KRAS靶點的“不可成藥”特性 。
2020年4月10日 ， Arvinas公司創始人CREW及其團隊開發了降解KRAS-G12C突變體的PROTAC分子LC-2 ， 能快速降解不同純合體和雜合體腫瘤細胞中的KRAS-G12C ， 也即將開啟臨床試驗探索 。
四
國內在研KRAS藥物管線較少 ， 百濟、貝達進展可期
目前 ， 國內在研的KRAS相關藥物的企業相對較少 ， 研發進度靠前的是百濟神州的AMG 510、貝達藥業的BPI-421286、加科思的等 。

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