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攻克“不可成藥”的KRAS靶點，誰是“破局者”？


作者：粽哥2025
在靶向藥物研發成為市場主流之下 ， 涵蓋PD-1/PD-L1、VEGF、TNFα、HER2、EGFR、CD20等熱門靶點的抗體藥物 ， 其中有不少靶點逐漸被攻克成藥 。
但除此以外 ， 仍有不少靶點未被攻克 ， 例如已經發現60多年的KRAS靶點 ， 目前還沒有同靶點抑制劑獲批上市 ， 因此也被稱為“不可成藥的靶點” 。
不過 ， 隨著百濟神州與跨國巨頭安進（Amgen）公司合作研發的AMG 510（sotorasib）即將獲批上市 ， KRAS靶點不可成藥的歷史逐漸被打破 。 與此同時 ， 研發KRAS抑制劑的“后來者”也陸續傳來利好消息 ， 引發強烈關注 。
一
KRAS靶點的作用機制
RAS是最早被發現的人類致癌基因 ， 三分之一的癌癥都有RAS基因發生突變 。 目前已知的RAS家族有HRAS、KRAS和NRAS“三兄弟” ， 分別定位于11、12、1號染色體 。
自1982年麻省理工的RobertA. Weinberg團隊發現了HRAS基因后 ， KRAS和NRAS也陸續被發現 。 在人類腫瘤中 ， KRAS突變是最為常見的 ， 約占85% ， NRAS和HRAS分別占12%和3% 。
據公開信息顯示 ， KRAS基因突變出現在約90%的胰腺癌中 ， 36-40%的結腸癌中 ， 27%的膽管癌中 ， 17%的肺癌患者中（大多為非小細胞肺癌NSCLC） 。

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本文插圖


不同類型腫瘤KRAS突變比例 來源：Pubmed ， 國金證券研究所
KRAS是最常見的RAS突變類型 ， 而KRAS基因突變又有不同的亞型 ， 有97%發生在12號或13號氨基酸殘基 ， 包括KRAS-G12C、KRAS-G12A、KRAS-G12D、KRAS-G12V和KRAS-G13等 。 其中 ， G12突變概率最高
據公開信息顯示 ， 全球每年有10萬多人患者新確診為KRAS G12C突變癌癥 。 同時 ， 據國金證券預計 ， 2019年我國KRAS突變患者約為30萬人 ， 其中G12C突變患者約為6萬人 。 目前全球在研的小分子抑制劑也多是針對KRAS G12C突變型 ， 例如AMG 510、MRTX849、LY3499446等 。
之所以針對KRAS G12C突變型開發小分子抑制劑 ， 主要是由于直接針對KRAS靶點開發小分子抑制劑的難度極高 ， 這與KRAS靶點的作用機制有關 。

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KRAS靶點作用機制 來源：Pubmed ， 國金證券研究所
根據國金證券研報顯示 ， K-Ras(Kirsten Rat Sarcoma Viral Proto-Oncogene；KRAS)屬于小GTP酶家族 ， 是一種GTP結合蛋白 ， 可以激活酪氨酸激酶受體從而傳遞細胞信號 。 正常情況下 ， KRAS像一個開關 ， 可以在兩種狀態下自由切換 ， 分別與GDP/GTP結合 ， 從而決定細胞信號通路是激活還是關閉 。 KRAS突變會使其更傾向于停留在GTP結合狀態 ， 從而不斷激活下游靶點如RAF、MEK及ERK等 ， 使得細胞不斷增殖、分化、形成腫瘤 。
理論上 ， 設計小分子靶向占據GTP結合位點 ， 就可以使KRAS穩定在失活構象 。 但是由于KRAS蛋白表面非常光滑 ， 且僅有一個與GTP結合的位點 ， 再加之其與GTP的親和力非常強 ， 細胞中GTP濃度非常高 ， 使得直接靶向GTP結合位點的抑制劑極難發揮作用 。
因此 ， 目前全球在研的小分子抑制劑多是針對KRAS G12C突變型 ， 既然有成藥的可能性 ， 那就預示著KRAS靶點的“不可成藥”歷史即將被改寫 。
二
“不可成藥”的KRAS靶點將被攻克
盡管KRAS靶點成藥難度大 ， 但經過人類幾十年的研發努力 ， 相關靶向藥物即將取得新的突破 ， KRAS靶點的“不可成藥”歷史將被徹底改寫 。
目前 ， 全球已經有多款KRAS 靶點抑制劑在研發當中 ， 包括安進/百濟神州的AMG 510 、 Mirati Therapeutics Inc.研發的MRTX849、勃林格殷格翰公司研發的BI 1701963等 ， 在研適應癥包括結直腸癌、NSCLC、胰腺癌、晚期實體瘤等多種腫瘤 。
其中 ， 研發進度最快的是AMG 510 ， 已經在美國申報NDA ， 預計不久將獲批上市 。 除此以外 ， BI 1701963、MRTX849則分別處于臨床I期、臨床Ⅰ/Ⅱ期階段 。

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全球臨床階段KRAS靶點在研藥物 來源：Pubmed ， 公司招股書 ， FDA ， 國金證券研究所
1、安進：AMG 510（sotorasib） ， NDA階段
AMG510是在2019年由安進和百濟神州合作研發的一種小分子抑制劑 ， 通過將KRAS-G12C鎖定在不活躍的GDP結合狀態 ， 從而特異性地、不可逆地抑制KRAS-G12C突變 。
據安進公布的關于AMG 510Ⅱ期試驗結果顯示 ， 使用AMG 510的患者客觀緩解率可達37.1% ， 疾病控制率達80.6% ， 無進展生存期為6.8個月 。

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