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甲氨蝶呤的作用與功效

【商品名或別名】密都,安克生,氨甲蝶啶,氨甲蝶呤 。
【甲氨蝶呤的作用與功效】【藥物概述】本品是一種抗代謝類抗腫瘤藥,屬細胞周期特異性藥物,主要作用于S期 。由于四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要輔酶,本品作為一種葉酸還原酶抑制劑,主要抑制二氫葉酸還原酶,而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸,從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移受阻,導致DNA的生物合成受到明顯抑制 。此外,本品也可抑制胸腺核苷酸合成酶,但抑制RNA與蛋白質合成的作用較弱 。
本品對體液免疫的抑制作用似乎強于細胞免疫 。通過抑制細胞增殖以及對組胺等炎性遞質的反應,本品尚具有很強的抗炎作用 。
【藥動學】用量小于30mg/m2時,本品口服吸收良好,1~5h血藥濃度達最高峰;肌內注射后達峰時間為0.5~1h血漿蛋白結合率約為50% 。本品透過血一腦脊液屏障的量微,但鞘內注射后,本品到達全身循環較明顯 。部分經肝細胞代謝轉化為谷氨酸鹽,部分通過胃腸道細菌代謝 。半衰期相為1h;半衰期β相為二室型:初期為2~3h,終末期為8~10h 。主要經腎(40%~90%)排泄,大部分為藥物原型;不到10%通過膽汁排泄 。
有少量藥物原型及代謝產物以結合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中可長達數月 。在有胸腔積液或腹水情況下,本品的清除速度明顯延遲;清除率個體差別極大,老年患者更明顯 。
【作用與功效】可用于治療銀屑病以及多肌炎、皮肌炎、多發性肉芽腫等自身免疫性疾病 。
【用法與用量】
成人
口服一般用量,一次0.1mg/kg(通常5~10mg),一日1次 。
一個療程安全劑量為50~100mg①樣肉芽腫:一日2.5~5mg,連服數周甚至數月 。②銀屑病:每周一次給藥方案,一次10~25mg,一周1次,持續使用直至達到適當療效 。一周劑量不得超過50mg;分次劑量方案,一次2.5mg,每12h1次,連用3次;或每8h1次,連用4次 。一周劑量不超過30mg;每日給藥方案,一日2.5mg,連用5日,繼而休息最少2d 。一日劑量不超過6.25mg以上方案的劑量可逐步調整,以獲得最佳臨床療效,但不要超過最大耐受量;達到最佳療效后,必須減至最低劑量,間隔最長的休息期 。
肌內注射銀屑病,同口服給藥 。
靜脈注射銀屑病,同口服給藥 。
靜脈滴注骨肉瘤等,采用大劑量療法,即一次1000
5000mg/m2,溶于生理鹽水或葡萄糖氯化鈉注射液中滴注4~6h 。從用藥前1日開始至用藥后1~2d,應一日補液3000ml,并用碳酸氫鈉堿化尿液,一日尿量不少于2000ml 。開始用藥后24h起,每3h肌內注射亞葉酸鈣9~12mg,連用3~6次或直至甲氨蝶呤血藥濃度降至5×10molL以下 。
動脈滴注一次510mg,加人5%葡萄糖注射液中緩慢滴
注24h
腔內注射一次30~40mg,一周1次,如抽出胸腔積液量少于500ml時,本品劑量應酌減 。
兒童
口服一般用量,一次0.1~0.2mg/kg,一日1次 。
【藥物相互作用】
+氟尿嘧啶:預先應用甲氨蝶呤有助于氟尿嘧啶活化,兩藥之間存在高度時間依賴的相互影響 。
水楊酸鈉、保泰松、苯妥英鈉、磺胺類、丙磺舒、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、四環素類、氯霉素:可降低甲氨蝶呤排泄或轉換蛋白結合位置,使血藥濃度升高達1~3倍,易發生甲氨蝶呤中毒 。
±依曲替酯:與甲氨蝶呤聯用可治療銀屑病,但易發生嚴重中毒性肝炎 。
一氨苯砜:與甲氨蝶呤聯用易發生嚴重中毒反應 。
口服不吸收抗生素(如新霉素等):可減少甲氨蝶呤口服吸收達30%,降低生物利用度 。
糖皮質激素:可使甲氨蝶呤血藥水平升高,加重毒性反應;兩藥聯用應減少甲氨蝶呤用量 。兩藥長期聯用可引起膀胱移行細胞癌,應定期尿檢查 。
骨髓抑制劑(金制劑、青霉素、保泰松等):與甲氨蝶呤聯用可加重骨髓抑制 。
+甲酰四氫葉酸鈣:可防治甲氨蝶呤的毒性反應(救援療法) 。
甲氨蝶呤與下列藥物注射劑存在配伍禁忌:阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氫化潑尼松磷酸鈉 。
巴比妥類:可能加重甲氨蝶呤引起的脫發 。
氧化亞氮:可加重甲氨蝶呤引起的口腔炎和其他毒性作用 。
一青霉素:可使甲氨蝶呤腎臟排出明顯減少,有發生甲氨蝶呤中毒危險 。
+尿堿化藥:使尿堿化可增加甲氨蝶呤在尿中的溶解和排泄 。
一先鋒霉素、氫化可的松:在正常血藥濃度下均能使細胞內攝入甲氨蝶呤量減少,降低療效 。
爭光霉素、卡那霉素、羥基脲、甲潑尼龍、青霉素、6一巰基嘌呤:均可減少靶細胞對甲氨蝶呤的攝取,降低療效 。
阿糖胞苷:與甲氨蝶呤聯用可降低療效 。先用甲氨蝶呤,后用阿糖胞苷能使甲氨蝶呤的吸收光譜發生變化,而產生拮抗作用 。
乙醇:可增強甲氨蝶呤對肝臟的毒性,誘發肝硬化,并抑制中樞神經易導致昏迷 。
華法林:甲氨蝶呤可減少凝血酶原在肝內的合成,故可加強華法林的抗凝作用 。
吲哚美辛、酮洛芬:抑制腎內前列腺素合成,使腎內血流量減少,甲氨蝶呤排出率降低,增強毒性反應;兩藥聯用曾引起致命性急性腎功能衰竭 。
潑尼松龍磷酸鈉:與甲氨蝶呤配伍可使兩藥的吸收光譜均發生變化,屬于物理性配伍禁忌 。
保泰松、水楊酸類藥物:可增強甲氨蝶呤的毒性 。水楊酸鈉、阿司匹林等亦可使甲氨蝶呤毒性增強,增加抑制造血系統的發生率和死亡率 。
一順鉑:是腎毒性藥物,可降低甲氨蝶呤清除率;該作用與順鉑的累積劑量有關 。
骨髓毒性藥物:與甲氨蝶呤聯用可進一步抑制骨髓 。大劑量使用甲氨蝶呤,在4~24h內靜脈注射或口服亞葉酸鈣,可防止發生嚴重骨髓抑制 。
食物:可減少甲氨蝶呤和美法侖的吸收 。
胺碘酮:可能加重甲氨蝶呤的毒性反應 。
+維生素C:口服每日1~3g,可能消除化療引起的惡心,對甲氨蝶呤在尿中排泄無明顯改變 。
一考來烯胺:可使靜脈輸注的甲氨蝶呤血藥濃度降低 。
利尿藥:與甲氨蝶呤聯用可加重骨髓抑制 。
氟尿嘧啶:與甲氨蝶呤聯用可降低細胞毒作用 。
【禁忌證】妊娠和哺乳期婦女,全身極度衰竭、惡病質及心、肺、肝、腎功能不全者,周圍血象,如白細胞低于3500/ml或血小板低于50000/ml者禁用 。
【不良反應】
1.胃腸道常見食欲減退,可出現口腔炎、口腔潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血;偶見假膜性或出血性腸炎等 。
2.肝臟可出現黃疸,丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶等升高,長期口服可導致肝細胞壞死、脂肪肝、肝纖維化甚至肝硬化 。
3.泌尿、生殖系統大劑量給藥時,由于本品及其代謝產物沉積在腎小管,可致高尿酸性腎病,此時可出現血尿、蛋白尿、少尿、氮質血癥,甚至尿毒癥 。此外,本品可導致女性閉經和男性精子減少甚至缺乏(尤其是長期應用較大劑量后),但一般多不嚴重,偶為不可逆性 。
4.呼吸系統長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎、肺纖維化,可對癥支持治療 。肺毒性可能是致死性的,也可能不能完全恢復 。
國外有報道,間質性肺炎是導致死亡的主要原因之一 。
5.血液系統主要表現為白細胞和血小板減少,尤其是應用大劑量或長期口服小劑量后易引起明顯骨髓抑制,還可出現貧血 。國外有報道,造血功能低下的骨髓抑制是導致死亡的主要原因之一 。
6.皮膚可見皮膚潮紅、瘙癢或皮疹等過敏反應,也可有脫發;還可引起日光性皮炎、急性剝脫性皮炎及指甲脫落 。
7.中樞神經系統可出現頭痛、遲鈍、視覺障礙、失語、偏癱、驚厥 。鞘內注射或頸動脈滴注偶可引起視物模糊、眩暈、頭痛、蛛網膜炎、麻痹、抽搐、意識不清和慢性脫髓鞘綜合征 。
8.眼本品可影響患者的臉板腺而加重脂溢性臉緣炎,部分患者伴有嚴重的畏光、流淚 。有報道,本品鞘內注射,結合頭顱放療,患者于8~10個月后出現視神經退行性變,最后導致失明 。
9.其他本品的致突變性、致畸性和致癌性較烷化劑輕,但長期使用,有導致繼發腫瘤的危險 。
【用藥指導】
1.甲氨蝶呤大劑量療法易導致嚴重不良反應,用藥前應準備好解救藥亞葉酸鹽,并應充分補充液體和堿化尿液 。患者須住院治療,在血藥濃度監測下謹慎使用,每次滴注時間不宜超過6h,滴注時間過長可增加腎毒性 。治療期間及停藥后一段時間內,避免攝人酸性食物 。有腎病史或發現腎功能異常者,禁用該藥物大劑量療法 。
2.本品鞘內注射制劑應不含防腐劑 。
3.本品開封后僅供單次使用,多余量應棄去 。
4.本品治療結束后,8~12周內絕對禁止受孕,即使接受治療的是男性配偶 。
5.在配制本品時應戴防護手套,如果溶液意外地與皮膚或黏膜接觸,應立即用肥皂水和清水徹底清洗污染部位 。配制本品后的器具應裝入雙層密封的聚乙烯口袋中,在110℃下焚化 。如果藥液泄漏,處理時應戴雙層乳膠手套、呼吸面罩、防護罩衣和護目鏡,用紙、鋸屑或細小碎屑吸附泄漏物,以限制其擴散;也可用5%次氯酸鈉處理泄漏物,隨后用大量的清水沖洗污染區域 。處理時需限制其他人員進入污染區域 。
6.用藥后如果出現明顯黏膜炎(如嚴重黏膜潰瘍、腹瀉次數多、血便)及白細胞、血小板明顯減少如白細胞低于3.5×10/L或血小板低于50×10/L)等嚴重反應時應及時對癥治療,必要時停藥 。
7.用藥過量時表現為畏食、進行性體重減輕、血性腹瀉、白細胞減少、抑郁和昏迷 。亞葉酸(葉酸)是有效的解毒劑,可中和甲氨蝶呤引起的造血系統毒性 。亞葉酸的劑量應等于或大于甲氨蝶呤的相對劑量,并盡快給藥 。亞葉酸可以在12h內靜脈輸注,劑量最高可達75mg,然后每6h肌內注射12mg共給藥4次當本品常規劑量下已產生不良反應時,可給亞葉酸(一次6~12mg,每6肌內注射1次,共給藥4次)
8.慎用:①患有感染性疾病者 。②消化性潰瘍或潰瘍性結腸炎患者 。
9.本品的致突變性、致畸性和致癌性較烷化劑為輕,但長期服用后,有潛在的導致繼發性腫瘤的危險 。
【制劑與規格】片劑:2.5mg,5mg,10mg粉針劑:5mg,
10mg,20mg,25mg,50mg,100mg
【貯藏】避光、密封、陰涼處保存 。

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