91精品国产手机在线-白筒袜嫩萝双腿之间乳白液体-青青操手机在线视频观看-日本中文字幕人妻日韩-日韩精品在线观看视频网站-天堂资源中文最新版在线一区-欧美专区一区二区三区-国产综合亚洲欧美在线-国产精品久久久久久福利69堂

  1. 首頁(yè) > 健康養(yǎng)生 >

重磅！南醫(yī)大發(fā)現(xiàn)影響心肌肥厚的治療靶點(diǎn)



責(zé)編 | 翊竑
心肌肥厚（Myocardial hypertrophy）是心力衰竭的重要前期病變 。 是心肌對(duì)心功能不全的適應(yīng)性改變 ， 可以導(dǎo)致心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭等疾病的發(fā)生 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 預(yù)防和治療心肌肥厚可以延緩心功能的下降 ， 有效防止心力衰竭的發(fā)生 ， 提高患者的生存率和生活質(zhì)量【1-2】 。 目前 ， 心肌肥厚的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚 ， 有待進(jìn)一步的研究 。
三聯(lián)組氨酸結(jié)合蛋白1（HINT1） ， 是一類普遍存在于哺乳動(dòng)物的組織中、在進(jìn)化中高度保守的蛋白 。 HINT1是一種嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白 ， 以二聚體的形式存在 ， 具有高度保守的HIT序列 。 X線晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)該蛋白具有三聯(lián)組氨酸家族結(jié)構(gòu)特征：His-X-His-X-His-X, 其中X序列為疏水性的氨基酸殘基【3】 。 目前 ， 已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)HINT1在神經(jīng)精神疾病以及多種腫瘤中均發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用【4】 ， 但是其在心血管疾病中的作用尚未有相關(guān)的報(bào)道 。
2021年6月8日 ， 南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 ， 江蘇省心腦血管藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任季勇教授團(tuán)隊(duì)在 Circulation 雜志上以長(zhǎng)文（article）形式 ， 發(fā)表了題為 Histidine triad nucleotide binding protein 1 attenuates cardiac hypertrophy via suppressing Homeobox A5 expression 的研究論文 。 該研究論文通訊作者為南京醫(yī)科大學(xué)季勇教授 ， 共同通訊作者為：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年科韓藝教授、南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系謝利平副教授 ， 第一作者為南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系講師張艷博士 。

重磅！南醫(yī)大發(fā)現(xiàn)影響心肌肥厚的治療靶點(diǎn)
本文插圖


季勇教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn) ， 三聯(lián)組氨酸核苷結(jié)合蛋白1（HINT1）能夠延緩心肌肥厚的進(jìn)程 。 心肌細(xì)胞中的HINT1能夠與PKCβ1相互結(jié)合 ， 抑制PKCβ1的膜轉(zhuǎn)位 ， 下調(diào) PKCβ1的磷酸化水平 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信號(hào)通路 ， 從而抑制同源盒基因A5（HOXA5）的表達(dá)及其下游的TGF-β信號(hào)通路 ， 最終延緩心肌肥厚的進(jìn)程 。
本研究首次發(fā)現(xiàn)了HINT1蛋白可以參與影響心肌肥厚 ， 同時(shí)闡明了HINT1調(diào)控心肌肥厚的具體分子機(jī)制 ， 為臨床治療心肌肥厚提供了新的思路和靶標(biāo) 。
首先 ， 該課題組通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)聯(lián)合生信分析 ， 從臨床上心肌肥厚病人的心肌組織中篩選到我們的研究靶標(biāo)——HINT1 。 接下來(lái) ， 作者在心肌肥厚病人臨床樣本、小鼠和大鼠心肌肥厚模型以及細(xì)胞模型中檢測(cè)HINT1的表達(dá)情況 ， 發(fā)現(xiàn)在不同的心肌肥厚模型中 ， HINT1的表達(dá)水平均明顯降低 ， 提示HINT1可能在心肌肥厚中發(fā)揮重要作用 。
作者利用HINT1 KO小鼠 ， 在主動(dòng)脈縮窄術(shù)（Transverse aortic constriction ， TAC）誘導(dǎo)的小鼠壓力過(guò)負(fù)荷心肌肥厚模型中 ， 發(fā)現(xiàn)HINT1的缺失會(huì)明顯促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生 。 同時(shí) ， 通過(guò)給小鼠尾靜脈注射帶有cTnT啟動(dòng)子的AAV9病毒 ， 證實(shí)過(guò)表達(dá)HINT1可以明顯抑制TAC引起的心肌肥厚 ， 保護(hù)心功能 。
為了研究HINT1調(diào)控心肌肥厚的下游機(jī)制 ， 作者通過(guò)PCR Array 篩選HINT1下游的作用靶點(diǎn) ， 發(fā)現(xiàn)HINT1可以抑制下游同源盒基因A5（HOXA5）的表達(dá)水平 。 作者通過(guò)一系列在體和離體實(shí)驗(yàn)證實(shí)HINT1可以通過(guò)調(diào)控HOXA5的表達(dá)來(lái)影響心肌肥厚 。 作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HOXA5可以通過(guò)與TGF-β1的啟動(dòng)子序列相結(jié)合 ， 上調(diào)TGF-β1的表達(dá)水平 ， 激活TGF-β信號(hào)通路 ， 促進(jìn)心肌肥厚的發(fā)生 。 另一方面 ， 作者還明確了HINT1調(diào)控HOXA5的表達(dá)水平的具體機(jī)制 ， 發(fā)現(xiàn)HINT1能夠與PKCβ1相互結(jié)合 ， 下調(diào) PKCβ1的磷酸化水平 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信號(hào)通路 ， 從而抑制HOXA5的表達(dá) 。

重磅！南醫(yī)大發(fā)現(xiàn)影響心肌肥厚的治療靶點(diǎn)
本文插圖


圖1. HINT1調(diào)控心肌肥厚的分子機(jī)制
綜上所述 ， HINT1蛋白能與PKCβ1相結(jié)合 ， 抑制其磷酸化活性 ， 抑制下游的MEK/ERK/YY1信號(hào)通路 ， 從而抑制HOXA5的表達(dá)及下游的TGF-β信號(hào)通路 ， 延緩心肌肥厚的發(fā)生 。

作者簡(jiǎn)介


重磅！南醫(yī)大發(fā)現(xiàn)影響心肌肥厚的治療靶點(diǎn)
本文插圖


季勇 ， 醫(yī)學(xué)博士 ， 教授 ， 博士生導(dǎo)師 ， 南京醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng) ， 南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)學(xué)科帶頭人 ， 江蘇省心腦血管藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任 ， 中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)生物活性小分子專業(yè)委員會(huì)主任委員 ， 英國(guó)藥理學(xué)報(bào)（British Journal of Pharmacology）亞洲副主編 。 入選“國(guó)家百千萬(wàn)人才工程”、“國(guó)家有突出貢獻(xiàn)中青年專家” ， 享受國(guó)務(wù)院特殊津貼 。 先后主持了科技部、國(guó)自然基金委等重大課題10余項(xiàng)（包括科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)、973前期研究專項(xiàng)、國(guó)自然重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)自然重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目等多項(xiàng)基金） 。 研究成果已在

推薦閱讀