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全球聚焦！新冠在艾滋患者體內(nèi)突變超30次，我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)？


艾滋病 ， 即獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS） ， 是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染造成的疾病 。 看這個(gè)名字就知道 ， 艾滋病毒會(huì)給人體免疫系統(tǒng)帶來毀滅性的打擊 ， 也正因?yàn)槿绱?， 艾滋病患者如果不及時(shí)采取干預(yù)措施 ， 疾病進(jìn)入后期 ， 免疫系統(tǒng)幾乎將完全失去作用 。 一旦失去免疫系統(tǒng)的防衛(wèi) ， 患者對(duì)于外界病原體的入侵以及體內(nèi)細(xì)胞的癌變將毫無抵抗力 ， 很快便會(huì)死于感染或者惡性腫瘤 。
總之 ， 我們應(yīng)該知道 ， 艾滋病患者是一類免疫力低下的人群 ， 那么 ， 當(dāng)這些患者感染上新冠病毒之后 ， 又會(huì)發(fā)生什么呢？近日 ， 一篇南非的病例報(bào)告給出了一個(gè)令人擔(dān)憂的答案 。
01持續(xù)感染 ， 不斷突變
2020年9月 ， 一位30多歲的女性艾滋患者因喉嚨痛、咳嗽和呼吸困難入院 ， 她從2006年開始便因身患艾滋病而接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 。
患者入院當(dāng)天（第0天）新冠病毒核酸檢測(cè)呈現(xiàn)陽性 ， 此外 ， 研究人員還分別在第6天、第20天、第34天、第71天、第106天、第190天、第204天、第216天和第233天分別采集了該名患者的鼻咽拭子和血液樣本進(jìn)行檢測(cè) ， 結(jié)果顯示 ， 該患者在第0天到第216天的所有時(shí)間點(diǎn)新冠病毒核酸檢測(cè)均呈現(xiàn)陽性 ， 也就是說該患者體內(nèi)的新冠病毒在長達(dá)200多天的時(shí)間里應(yīng)該一直未被徹底清除 。
而患者體內(nèi)的艾滋病毒也在第204天之前都一直保持在高水平 ， 直到使用一種抗艾滋病毒的新藥TLD兩周之后 ， 病毒的載量才下降到50拷貝/mL 。

全球聚焦！新冠在艾滋患者體內(nèi)突變超30次，我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)？
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各個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)艾滋病毒載量和新冠病毒RT-PCR CT值
研究人員對(duì)提取的新冠病毒進(jìn)行了系統(tǒng)進(jìn)化分析 ， 結(jié)果顯示 ， 7個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第0天、第6天、第20天、第34天、第71天、第106天、第190天）的病毒基因組均屬于B.1.1.273譜系 ， 并且處在持續(xù)不斷的進(jìn)化之中 。
第0天檢測(cè)的樣本中 ， 該病毒具有D614G突變和兩個(gè)額外的刺突蛋白（S蛋白）突變（G142V和D796Y） 。 第6天 ， 在病毒的受體結(jié)合域（RBD）中發(fā)現(xiàn)了E484K突變 ， 同時(shí)S2部分發(fā)生了A1078V突變 。 E484K基因突變?cè)诘?4天之前一直存在于共有序列中 ， 但在第190天之前一直保持在低頻率 。 在后期 ， 病毒的組成發(fā)生了明顯的變化 ， 在第71天出現(xiàn)了K417T和F490S突變 ， 在第106天則發(fā)展出L455F和F456L突變 ， 在第190天 ， 出現(xiàn)了D427Y和N501突變 。

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不同時(shí)間點(diǎn)患者體內(nèi)新冠病毒衍生序列的關(guān)系
7個(gè)時(shí)間點(diǎn)新冠病毒氨基酸替代和缺失的情況
從以上結(jié)果我們不難看到 ， 新冠病毒在該艾滋病毒感染和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗的患者體內(nèi)不斷進(jìn)化 ， 甚至在與中和抗體結(jié)合的關(guān)鍵表位——S蛋白R(shí)BD結(jié)構(gòu)域和N末端結(jié)構(gòu)域都發(fā)生了多重突變 。
02中和抗體反應(yīng)受損驅(qū)動(dòng)病毒進(jìn)化
至于為什么會(huì)發(fā)生這么多的突變 ， 研究者猜測(cè)可能是由于中和抗體反應(yīng)被抑制 ， 產(chǎn)生了選擇性壓力 ， 驅(qū)動(dòng)了病毒的進(jìn)化導(dǎo)致的 。
中和抗體即是指能夠特異性識(shí)別病原微生物 ， 并與之結(jié)合阻止病毒感染人類的一類抗體 。 新冠病毒的S蛋白可以與人細(xì)胞膜表面受體結(jié)合 ， 從而入侵細(xì)胞 ， 因此 ， 對(duì)于新冠病毒而言 ， 能夠與其S蛋白結(jié)合 ， 阻斷S蛋白和人體細(xì)胞結(jié)合的抗體就是中和抗體 。
S蛋白又由S1和S2兩種亞基組成 ， 在該艾滋患者的血液樣本中 ， 始終沒有檢測(cè)到抗S1亞基的抗體 ， 這說明 ， 該患者的免疫系統(tǒng)確實(shí)存在較大缺陷 ， 產(chǎn)生中和抗體的能力受損 ， 導(dǎo)致新冠病毒不能被及時(shí)清除 ， 反而在體內(nèi)不斷發(fā)生突變 。
例如 ， E484K突變?cè)诓《靖腥镜脑缙诰鸵呀?jīng)出現(xiàn) ， 而根據(jù)研究 ， 這一突變與病毒對(duì)2類中和抗體的抗性相關(guān) 。 在第34天 ， Y144缺失并且持續(xù)到106天 ， 這也與病毒對(duì)中和抗體的逃逸相關(guān) 。 因?yàn)楦腥镜某掷m(xù)存在 ， 病毒一直處于不斷的演變當(dāng)中 ， 到感染的后期 ， E484K突變也逐漸被RBD結(jié)構(gòu)域的其他突變所取代 ， 這些突變均與對(duì)中和抗體的抗性有關(guān) 。
03艾滋病患者或需優(yōu)先接種疫苗
事實(shí)上 ， 對(duì)于因?yàn)樾鹿诓《镜穆愿腥疽l(fā)病毒突變的例子并不少見 ， 《自然》（Nature）和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）均報(bào)道過類似的病例 ， 詳見我們之前的文章：《病毒突變株究竟是怎么來的 ， Nature最新研究揭示了答案》（點(diǎn)擊右側(cè)相關(guān)閱讀即可跳轉(zhuǎn)） 。
縱觀這些例子 ， 持續(xù)感染的患者都由于多種合并癥導(dǎo)致自身免疫力低下 ， 接受抗病毒治療之后效果也不盡人意 ， 新冠病毒在這類患者體內(nèi)不能被及時(shí)清除 ， 因此這些患者相對(duì)缺陷的免疫系統(tǒng)為它們提供了可趁之機(jī) ， 從而大肆進(jìn)化 。

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