不顧專家反對！FDA批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥上市

2021年6月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）不顧專家小組的強(qiáng)烈反對，批準(zhǔn)了百健 (Biogen) β淀粉樣蛋白抗體Aduhelm（aducanumab）藥物的上市許可。 Aduhelm是自2003年以來，美國FDA批準(zhǔn)的首個治療阿爾茨海默氏癥（AD）的新藥。
根據(jù)加速批準(zhǔn)條款， FDA已要求百健開展一項新的隨機(jī)對照臨床試驗，以驗證該藥物的臨床療效。如果試驗未能證實臨床療效， FDA可能會啟動程序撤銷對該藥物的批準(zhǔn) 。

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阿爾茨海默病(AD)是最常見的，不可逆和進(jìn)行性形式的癡呆癥。《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有1名癡呆病患者產(chǎn)生。
目前，全球至少有5000萬癡呆患者，預(yù)計到2050年，將達(dá)1.52億，其中約60%-70%為阿爾茨海默病(AD)患者。在中國，目前約有1000萬AD患者，預(yù)計到2050年，我國AD患者將超過4000萬。

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然而，阿爾茨海默病一直是藥物研發(fā)的重災(zāi)區(qū) ，多數(shù)在研藥物都在后期臨床試驗中“折戟沉沙” 。那么，百健開發(fā)的β淀粉樣蛋白抗體Aduhelm（aducanumab）又是憑借什么一鳴驚人的呢？
目前β-淀粉樣蛋白(Aβ)肽的神經(jīng)毒性聚集是AD患者的一個重要標(biāo)志；淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維（tau）纏結(jié) ，導(dǎo)致神經(jīng)元及其聯(lián)系的喪失從而影響一個人的記憶和思考能力。

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【不顧專家反對！FDA批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥上市】Aduhelm是一種具有高親和力，并且靶向- Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體，它能夠靶向AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積，然后激活免疫系統(tǒng) ，將大腦中的沉積蛋白清除。 Aduhelm是第一個也是唯一一個針對阿爾茨海默病潛在病理生理學(xué)的治療方法，即以大腦中淀粉樣蛋白斑塊作為藥物靶向的標(biāo)志物。
那么Aduhelm真的就是懷揣金手指，身披主角光環(huán)一路高歌的“別人家的孩子”嗎？其實并非如此， Aduhelm的上市之路可謂一波三折，其兩項關(guān)鍵性臨床試驗曾遭質(zhì)疑， β-淀粉樣蛋白抗體機(jī)制也飽受爭議。
2019 年3月一家獨(dú)立的數(shù)據(jù)檢測委員會在全面評估實驗數(shù)據(jù)后認(rèn)為，這款藥物對阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，很可能無法達(dá)到主要療效終點(diǎn) 。因此宣布終止 aducanumab 代號為 ENGAGE 和 EMERGE 的兩項全球III期臨床試驗。
盡管百健在宣布終止臨床試驗后，又對更多患者的數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析，并且宣稱：在代號為EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量Aduhelm(10 mg/kg)治療的AD患者的認(rèn)知能力顯著改善。這依然無法消除人們的質(zhì)疑。

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不僅如此，在評估Aduhelm有效性的臨床研究中，伴隨著增加用藥劑量和延長作用時間，結(jié)果顯示一組試驗組確實出現(xiàn)了β蛋白斑塊的減少情況，然而另一組β蛋白斑塊并沒有減少。這也是引起該藥存有爭議的原因。甚至有醫(yī)生說即使批準(zhǔn)上市，也不會給患者使用。
其次，靶向 Aβ是否有效，也飽受爭議。
由于阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，目前藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等。百健的Aduhelm就是基于β-淀粉樣蛋白假說而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物。
那么是否解決了β-淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病呢？
基于患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。

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Aduhelm經(jīng)臨床研究顯示可以選擇性結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積。但清除β-淀粉樣蛋白是否可以帶來更佳臨床結(jié)果，還有待更進(jìn)一步的考證。
盡管質(zhì)疑聲不斷，盡管機(jī)制尚未完善，不得不說Aduhelm依然給無數(shù)患者帶來了希望。期待Aduhelm之后的表現(xiàn) 。
撰文 | 哈利的貓頭鷹

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