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PD-1、EGFR頭頸癌治療遭遇瓶頸，PI3K將有望成為突破點(diǎn)( 二 )


在雙雙獲批二線治療后 ， PD-1單抗也進(jìn)一步向一線治療進(jìn)軍 。 2019年6月 ， FDA批準(zhǔn)K藥單藥一線治療PD-L1陽性 ， 或者聯(lián)合常規(guī)化療一線治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性HNSCC；在國(guó)內(nèi) ， 2020年12月 ， 國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)上顯示K藥單藥治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性HNSCC狀態(tài)已經(jīng)更新為“審批完成-待制證” ， 標(biāo)志著國(guó)內(nèi)的頭頸癌免疫治療進(jìn)入一線治療序列 。
另外如果已經(jīng)使用了K藥進(jìn)行一線治療 ， 在二線階段就不會(huì)再單獨(dú)使用PD-1單抗 。 對(duì)于PD-1單抗不敏感的患者來說 ， 在一線治療無效之后 ， 二線治療還是只剩下標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以使用 。 也就是說 ， PD-1單抗的治療順位提前 ， 同時(shí)代表著HNSCC的二線治療再一次出現(xiàn)了缺位 。
雖然PD-1單抗最終在頭頸癌治療上得到了監(jiān)管部門的認(rèn)可 ， 但其研發(fā)進(jìn)程卻并非一帆風(fēng)順 。
2017年7月 ， K藥的壞消息傳來 。 Keynote-040的中期結(jié)果中 ， 相較化療或西妥昔單抗 ， K藥確實(shí)降低了18%的死亡率 ， 但是并未能明顯改善總生存期 。 所幸Keynote-040最終結(jié)果還是達(dá)到了臨床終點(diǎn) ， 否則Keytruda可能會(huì)面臨頭頸癌適應(yīng)癥被撤銷的窘境 。
最新的壞消息在2021年1月 ， 英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與保健卓越研究所（NICE）發(fā)布建議 ， 不推薦O藥用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）成人患者 。 提出這一建議的關(guān)鍵原因在于 ， CheckMate141研究中 ， 并沒有對(duì)比O藥與目前治療頭頸癌的最佳化療藥物多西紫杉醇之間的療效差異 。
無論是K藥還是O藥 ， 最終展現(xiàn)出的事實(shí)都是 ， PD-1單抗對(duì)部分頭頸癌患者確實(shí)有療效 ， 并且敏感的患者可以實(shí)現(xiàn)非常不錯(cuò)的治療效果 。 但是對(duì)于不敏感的患者來說 ， PD-1單抗并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)于化療的臨床價(jià)值 。 這就極大的削弱了PD-1單抗在頭頸癌診療上的突破性地位 。 整體來說 ， PD-1單抗在頭頸癌上對(duì)患者來說響應(yīng)率不佳 ， 僅有小部分患者延長(zhǎng)了生存期 。
PI3K抑制劑：有望成為頭頸癌新突破

PD-1、EGFR頭頸癌治療遭遇瓶頸，PI3K將有望成為突破點(diǎn)
本文插圖


藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上顯示的頭頸癌臨床研究
據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示 ， 目前國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行頭頸癌注冊(cè)臨床研究的產(chǎn)品大概可以分為三類 。 第一類是表現(xiàn)出臨床潛力的新靶點(diǎn) ， 以PI3K為主；第二類是已經(jīng)明確在頭頸癌中有效的兩個(gè)核心靶點(diǎn) ， EGFR和PD-(L)1；第三類就是其他一些仍在早期研發(fā)中的靶點(diǎn) 。
1、PI3K單抗：阿諾醫(yī)藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床 ， 或?qū)⒀a(bǔ)上PD-1治療空缺
處于Ⅲ期臨床研究的產(chǎn)品中 ， 除了四款PD-(L)1單抗之外 ， 只有阿諾醫(yī)藥的一款pan-PI3K抑制劑 。 考慮到PD-(L)1相關(guān)研究已經(jīng)比較豐富 ， PI3K作為頭頸癌治療中的新靶點(diǎn) ， 給市場(chǎng)帶來了巨大的空間 。
如果從全球PI3K單抗的發(fā)展上看 ， 已經(jīng)有五款PI3K單抗獲批上市 ， 但適應(yīng)癥以血液瘤和乳腺癌為主 ， 目前暫無獲批頭頸癌適應(yīng)癥的PI3K單抗產(chǎn)品 ， 甚至正在重點(diǎn)突破頭頸癌適應(yīng)癥的產(chǎn)品也為數(shù)不多 。
正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行頭頸癌相關(guān)研究的PI3K抑制劑主要有兩款 ， 阿諾醫(yī)藥的Buparlisib和峻德生物的TL117 。 本文將以臨床進(jìn)展速度較快Buparlisib為例 ， 探討PI3K抑制劑在頭頸癌中的臨床價(jià)值 。
Buparlisib最初由諾華研發(fā) 。 2018年7月 ， 阿諾醫(yī)藥與諾華達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議 ， 獲得了Buparlisib的全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)與銷售權(quán)力 。 在此前諾華主導(dǎo)下進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究BERIL-1中 ， Buparlisib聯(lián)合紫杉醇表現(xiàn)出極高的臨床價(jià)值 。 根據(jù)這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中提到的數(shù)據(jù) ， 實(shí)驗(yàn)組（Buparlisib+紫杉醇）的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了39% ， 而對(duì)照組（安慰劑+紫杉醇）則只有14% 。 同時(shí)實(shí)驗(yàn)組也以10.4個(gè)月的中位總生存期的數(shù)據(jù) ， 與對(duì)照組的6.5個(gè)月拉開了明顯的差距 。 Buparlisib也憑借在Ⅱ期臨床研究中的出色表現(xiàn) ， 獲得了美國(guó)FDA授予的快速審批通道資格 。
更令人驚喜的是 ， 在動(dòng)物模型中 ， Buparlisib顯著抑制腫瘤生長(zhǎng) ， 并在PD-1抑制劑難治性荷瘤小鼠中呈現(xiàn)劑量反應(yīng)趨勢(shì) 。 這意味著Buparlisib不但對(duì)于PD-1單抗不敏感的人群有效 ， 甚至可能可以與PD-1單抗相互配合 ， 形成合力 ， 覆蓋所有頭頸癌人群 。
在Ⅲ期臨床研究方面 ， Buparlisib已于2018年12月和2020年7月 ， 分別獲得了美國(guó)FDA和我國(guó)NMPA的臨床研究許可 。 而且FDA還同意阿諾醫(yī)藥在期中分析結(jié)果時(shí) ， 若客觀緩解率（ORR）達(dá)到預(yù)設(shè)要求 ， 即可提前提交NDA 。 這也意味著Buparlisib在頭頸癌適應(yīng)癥上的研發(fā)進(jìn)展可能將會(huì)進(jìn)一步加速 。

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