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PD-1、EGFR頭頸癌治療遭遇瓶頸，PI3K將有望成為突破點(diǎn)


頭頸部腫瘤是一組高度侵襲的異質(zhì)性腫瘤 ， 是全球第六大常見的癌癥類型 。 其中 ， 90％的頭頸部腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌 。 由于大眾認(rèn)知不足 ， 頭頸部腫瘤的危害性時常被忽略 ， 致使70%-80%的患者在確診時已是局部晚期或晚期 ， 給治療增加了難度且50%-60%的患者在兩年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā) ， 最終導(dǎo)致較差的預(yù)后和高死亡率 。
根據(jù)國際研究機(jī)構(gòu)的最新數(shù)據(jù)顯示 ， 2020年中國新增的頭頸癌患者人數(shù)達(dá)到了14.2萬 ， 發(fā)病率僅次于排第八位的甲狀腺癌且呈現(xiàn)穩(wěn)定上升趨勢 ， 死亡人數(shù)接近7.5萬 。
PD-1單抗的出現(xiàn)為頭頸癌帶來了全新的治療方式 。 2021年 ， 歐迪沃（O藥）的頭頸癌適應(yīng)癥正式在國內(nèi)獲批 。 但同年 ， 英國權(quán)威機(jī)構(gòu)卻不推薦O藥用于頭頸癌患者 。
PD-1單抗為何會在頭頸癌適應(yīng)癥上出現(xiàn)互相矛盾的復(fù)雜局面？在PD-1之后 ， 又將由哪些靶點(diǎn)參與頭頸癌的廣闊市場？
手術(shù)、放化療、EGFR靶向藥：
延長生命 ， 但難以治愈
以往對于頭頸癌的治療主要依靠手術(shù)結(jié)合放化療 。 但手術(shù)在頭頸癌的治療上 ， 實(shí)施難度較高 。 一方面因?yàn)樵诓糠旨?xì)分癌種（典型的如鼻咽癌）中手術(shù)較難實(shí)施；另一方面 ， 由于手術(shù)位置在患者頭頸部 ， 術(shù)后可能影響患者的容貌、語言甚至吞咽功能 ， 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量 。
相比于手術(shù) ， 放化療手段在頭頸癌治療中的應(yīng)用受限較少 。 但是考慮到患者常出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移 ， 放化療只能在短期內(nèi)控制病情進(jìn)展 ， 但無法讓患者實(shí)現(xiàn)長期帶瘤生存 。
在傳統(tǒng)治療方式收效甚微的情況下 ， 靶向治療的出現(xiàn)為患者帶來了新的治療選擇 。 2006年 ， 美國FDA批準(zhǔn)愛必妥（西妥昔單抗）與放療聯(lián)合（一線）或單藥（標(biāo)準(zhǔn)治療后）用于治療非轉(zhuǎn)移性頭頸癌 ， 2011年適應(yīng)癥又被拓展到與化療藥物聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性頭頸癌 。 就此西妥昔單抗成為了全球首個用于治療頭頸癌的靶向藥物 。
從臨床數(shù)據(jù)上看 ， 西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療相比 ， 可有效的延長患者生存期 。 在西妥昔單抗的EXTREME研究中 ， 西妥昔單抗與化療聯(lián)用較單獨(dú)使用化療相比 ， 患者的總生存期延長了近3個月 。 而在中國開展的進(jìn)一步研究CHANGE-2中 ， 與單純化療相比 ， 西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療將患者的總生存期提高了2.2個月 ， 并且客觀緩解率（ORR）達(dá)到了50% 。 基于EXTREME和CHANGE-2研究的優(yōu)秀結(jié)果 ， 愛必妥在2020年也獲得了我國的國家藥監(jiān)局批準(zhǔn) ， 與鉑類或氟尿嘧啶化療聯(lián)合 ， 用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一線治療 。
西妥昔單抗成為頭頸癌患者的福音 ， 關(guān)鍵在于其針對的靶點(diǎn)EGFR在頭頸癌中廣泛存在突變 。 但從另一方面講 ， EGFR靶向藥雖然總體有效率較高 ， 但其療效也只是優(yōu)于化療 ， 無法“治愈”頭頸癌 。
PD-1單抗：療效拔群但有效人群卻很有限
【PD-1、EGFR頭頸癌治療遭遇瓶頸，PI3K將有望成為突破點(diǎn)】在EGFR之后 ， 頭頸癌的新轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在了PD-1上 。 以PD-1單抗為首的免疫治療幾乎可以覆蓋所有類型的腫瘤 ， 頭頸癌自然也是其關(guān)注的適應(yīng)癥之一 。 盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1用于治療頭頸癌 ， 但總體緩解率較低 。
2016年 ， K藥和O藥相繼獲批頭頸癌適應(yīng)癥 。 首先是2016年8月 ， K藥憑借KEYNOTE-012 ， 一項(xiàng)多中心非隨機(jī)1b期臨床研究中納入的頭頸癌患者的治療數(shù)據(jù) ， 獲得了FDA的加速批準(zhǔn) ， 用于含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者 。
在該項(xiàng)研究中 ， K藥的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）并不算亮眼 ， 分別只有16%和5% 。 但是在緩解患者的持續(xù)時間上 ， 實(shí)現(xiàn)緩解的患者中 ， 有82%緩解持續(xù)時間在6個月以上 。 再加上頭頸癌本身對于新治療方案的強(qiáng)烈需求 ， FDA選擇將K藥“提前放行” 。
在隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究Keynote-040中 ， K藥基本延續(xù)了Ⅱ期臨床時的表現(xiàn) 。 中位總生存期延長了1.5個月 ， 12個月時的生存率達(dá)到37% ， 而對照組為26.5% 。 在總體接受治療的群體上看 ， 明顯有效 ， 但是突破性不夠強(qiáng) 。
在K藥通過快速審批之后 ， O藥的覆蓋范圍也很快跟上 。 2016年11月 ， O藥也獲批了與K藥相同的適應(yīng)癥 ， 含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 。 但是O藥并不是借助快速通道 ， 而是憑借一項(xiàng)扎實(shí)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CheckMate-141）結(jié)果 。
CheckMate141將受試者以2:1的比例隨機(jī)分配到Opdivo治療組（240例）和研究者選擇療法對照組（121例）中 。 2016年1月 ， 該臨床試驗(yàn)的獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）在評估中期數(shù)據(jù)后認(rèn)為 ， 該臨床研究已經(jīng)達(dá)到了主要研究終點(diǎn) ， 并因此提前終止了該項(xiàng)臨床試驗(yàn) 。 在該項(xiàng)研究中 ， O藥組的死亡風(fēng)險降低了30% ， 中位總生存期達(dá)到了7.5個月 ， 相較于對照組的5.1個月 ， 明顯的延長了患者的存活時間 。

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