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美國(guó)FDA批準(zhǔn)18年來首款阿爾茨海默病新藥，這意味著什么？



▎藥明 康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月7日 ， 美國(guó)FDA宣布 ， 加速批準(zhǔn)渤健（Biogen）公司開發(fā)的阿爾茨海默病（AD）單克隆抗體療法Aduhelm（aducanumab）上市 。 這是FDA自2003年以來 ， 首次批準(zhǔn)治療AD的新療法 ， 也是首款FDA批準(zhǔn)的靶向AD潛在疾病機(jī)理的新療法 。

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自從兩年前 ， 渤健和衛(wèi)材（Eisai）公司聯(lián)合宣布 ， 計(jì)劃向FDA遞交aducanumab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）后 ， 這款創(chuàng)新療法的審評(píng)過程就受到藥物研發(fā)人員、醫(yī)生、患者等多方的關(guān)注 。 今天的加速批準(zhǔn)也引發(fā)了業(yè)界的廣泛熱議 。 FDA的加速批準(zhǔn)意味著什么？未來這一領(lǐng)域又有哪些新療法值得期待？
還需進(jìn)行確認(rèn)性試驗(yàn)FDA的這一批準(zhǔn)是基于加速批準(zhǔn)通道 。 這一通道被用于批準(zhǔn)治療嚴(yán)重或危及生命的疾病的創(chuàng)新療法 。 FDA發(fā)布的聲明指出 ， Aduhelm的加速批準(zhǔn)是基于它對(duì)替代終點(diǎn)的影響 ， 在3期臨床試驗(yàn)中它一致地降低患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊（amyloid plaque）的水平 。

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▲渤健的Aduhelm在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中以劑量和時(shí)間依賴性方式降低患者大腦中的淀粉樣斑塊水平（圖片來源：渤健官網(wǎng)）
淀粉樣蛋白斑塊是AD患者大腦的標(biāo)志性特征之一 ， 此前也有多款在研療法旨在減少淀粉樣蛋白斑塊的沉積或者導(dǎo)致沉積的β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生 。 FDA發(fā)布的聲明表示 ， 淀粉樣蛋白斑塊沉積的減少 ， “較有可能預(yù)測(cè)”（reasonably likely to predict）對(duì)患者的臨床獲益 。 FDA同時(shí)要求渤健在獲得加速批準(zhǔn)之后進(jìn)行確認(rèn)性臨床試驗(yàn) ， 證明Aduhelm對(duì)AD患者認(rèn)知能力方面的臨床益處 。 如果驗(yàn)證性試驗(yàn)未能證明預(yù)期的臨床益處 ， FDA有可能撤銷對(duì)這一藥物的加速批準(zhǔn) 。
還有哪些療法具有類似機(jī)理？在AD研發(fā)領(lǐng)域 ， “淀粉樣蛋白假說”可以說是目前被研究最多的AD發(fā)病理論之一 ， 然而它也是非常具有爭(zhēng)議性的假說 。
“淀粉樣蛋白假說”認(rèn)為 ， AD疾病的產(chǎn)生是由于β淀粉樣蛋白的過度聚集 ， 引發(fā)一系列下游反應(yīng) ， 最終導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡 。 然而 ， 此前多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗(yàn)中未能表現(xiàn)出顯著療效 ， 讓人們對(duì)這一假說也產(chǎn)生了懷疑 。 在渤健公司進(jìn)行的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中 ， Aduhelm雖然一致地導(dǎo)致患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊水平降低 ， 但是對(duì)患者認(rèn)知能力下降指標(biāo)的緩解卻并不一致 。

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圖片來源：123RF
渤健對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析指出 ， 讓患者持續(xù)接受高劑量Aduhelm治療 ， 能夠?qū)е禄颊叽竽X中淀粉樣蛋白水平降低幅度更大 ， 而且這些患者中的認(rèn)知能力下降的速度也得到了更為顯著的延緩 。 這些結(jié)果可能意味著 ， 靶向淀粉樣蛋白的療法需要將大腦中的淀粉樣蛋白降低到足夠低的水平 ， 才能夠觀察到延緩認(rèn)知能力下降方面的效果 。
【美國(guó)FDA批準(zhǔn)18年來首款阿爾茨海默病新藥，這意味著什么？】此前禮來（Lilly）公司開發(fā)AD抗體療法donanemab的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果也揭示了淀粉樣蛋白水平大幅度下降和認(rèn)知能力下降速度減緩之間的關(guān)系 。 Donanemab通過與淀粉樣蛋白斑塊中的特定β淀粉樣蛋白亞型結(jié)合 ， 能夠迅速清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積 。 正電子掃描（PET）成像顯示 ， 接受治療6個(gè)月后 ， 40%患者的PET檢測(cè)呈陰性 ， 意味著他們大腦中淀粉樣蛋白沉積的水平和健康人沒有顯著區(qū)別 。 在接受治療18個(gè)月之后 ， 61%的患者達(dá)到了PET檢測(cè)為陰性的水平 。

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▲Donanemab顯著清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積（圖片來源：參考資料[8] ）
這些患者 ， 在接受治療76周之后 ， 評(píng)估患者認(rèn)知能力和日常生活能力的組合指標(biāo)iADRS與安慰劑組相比 ， 降低幅度減少了32%（p=0.04） 。
羅氏（Roche）公司也已經(jīng)開展兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn) ， 在早期AD患者中檢驗(yàn)高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果 。 該公司還開發(fā)了“大腦穿梭”技術(shù) ， 能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障 ， 從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積 。
AD患者中淀粉樣蛋白斑塊的水平與患者認(rèn)知能力下降之間的因果性是“淀粉樣蛋白假說”能否帶來有效療法的關(guān)鍵 。 后續(xù)進(jìn)行的多項(xiàng)臨床研究 ， 有望進(jìn)一步闡明兩者之間的關(guān)系 。

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