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肺癌靶向治療需從“長”計議，肝損傷你注意了嗎？


肺癌靶向治療需從“長”計議 ， 肝損傷你注意了嗎？

肺癌靶向治療需從“長”計議，肝損傷你注意了嗎？
本文插圖


EGFR-TKI靶向治療相較于化療具備精準殺死腫瘤細胞的特點 ， 因此近年來已成為越來越多EGFR突變非小細胞肺癌患者的首選治療手段 。 第一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼 ， 第二代阿法替尼等藥物的涌現 ， 讓患者擁有越來越多的治療選擇 ， 肺癌真正跨入了“精準治療時代” 。
肺癌EGFR-TKI靶向治療除了需要關注無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）等療效指標 ， 還需要注意EGFR-TKI靶向藥的不良反應 ， 如可能為患者帶來的肝損傷 。 一旦發生肝損傷 ， 將嚴重影響患者的生存質量 ， 尤其我國為肝病大國 ， 中國人的肝臟毒性發生率跟世界其他地區包括日本、中國臺灣相比更高 ， 肝功能不良者若同時患有肺癌 ， 更要警惕 。
不同EGFR-TKI靶向藥導致肝損傷的發生率有所不同 ， 除第二代EGFR-TKI靶向藥物阿法替尼不經過肝酶代謝以外 ， 多數EGFR-TKI靶向藥主要通過肝臟酶進行代謝 ， 導致肝損傷的風險較高 。 因此 ， 對于本身有輕中度肝損傷的患者 ， 由于第二代EGFR-TKI阿法替尼的獨特代謝機制 ， 可優先選擇阿法替尼 。
治腫瘤還能治出肝毛病？
多數EGFR-TKI靶向藥都有可能導致不同程度的藥物性肝損傷副作用（DILI） ， 部分患者會有乏力、食欲減退、厭油、肝部脹痛及上腹不適等癥狀 ， 少數患者還會有全身皮膚黃染、發熱、皮膚瘙癢、關節酸痛等表現 。
由于目前臨床上尚無可用的特異性治療藥物 ， 一旦發生肝功能受損 ， 對于癥狀較為輕微的患者 ， 迅速停止使用EGFR-TKI靶向藥通常是唯一可能有效的治療 。 如果為了控制腫瘤進展而繼續用藥 ， 患者則很有可能會面臨肝損傷加重的風險 ， 進而導致急性肝衰竭或亞急性肝衰竭 。
要想不傷肝 ， 靶向治療需從“長”計議
難道在EGFR-TKI靶向治療中 ， “護肝”和“殺滅腫瘤”就難以兼顧？從臨床實際來看并非如此 ， 只要患者在治療之初能夠從長遠考慮 ， 根據自身情況選擇合適的EGFR-TKI靶向藥物 ， 依然有可能防范于未然 ， 避免肝損傷 。
最近在《中國肺癌雜志》發表的由中國抗癌協會肺癌專業委員會牽頭 ， 組織國內腫瘤科、呼吸科、消化科、皮膚科、中醫科等眾多專家共同擬定的《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》（簡稱《共識》）基于多個III期臨床試驗數據 ， 綜合整理出不同EGFR-TKI靶向藥發生藥物性肝損傷的發生率：

肺癌靶向治療需從“長”計議，肝損傷你注意了嗎？
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（摘自《EGFR-TKI不良反應管理專家共識》）
在讀懂這張圖之前 ， 小編先簡單科普肝細胞受損的“生化路徑”：肝細胞內有一種人體代謝過程中必不可少的“催化劑”——轉氨酶 。 當肝細胞受損 ， 肝細胞內的轉氨酶便會釋放到血液中 ， 使谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)數值升高 。 因此 ， 轉氨酶（AT）、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)是判斷EGFR-TKI靶向藥是否導致藥物性肝損傷（DILI）的重要指標 。
而發生率 ， 顧名思義 ， 指的是EGFR-TKI靶向藥發生藥物性肝損傷的整體概率 ， 其中≥3級（%）表示更為嚴重的肝損傷加重情況 。
根據NEJ002臨床研究 ， 第一代EGFR-TKI靶向藥吉非替尼在治療日本EGFR基因突變患者中,有55.3%的患者發生肝損傷 ， 更為嚴重的肝損傷加重發生率高達26.3% ， 居所有EGFR靶向藥的首位 。 而在使用埃克替尼的中國患者中 ， 也有2.0%-2.7%發生轉氨酶升高 。
從上圖數據可以看出 ， 第二代EGFR-TKI靶向藥阿法替尼對肺癌患者的肝損傷較小 。 這是因為阿法替尼是唯一不經過肝臟代謝的EGFR-TKI靶向藥 ， 而其他EGFR-TKI靶向藥都通過肝臟代謝 ， 所以肝損傷的風險更高 。
不經過肝臟代謝意味著什么呢？這就意味著阿法替尼對肝功能的影響明顯小于其他EGFR-TKI靶向藥 ， 能顯著降低藥物性肝損傷發生風險 。
因此 ， 對于有輕中度肝功能不全、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群 ， 使用第二代EGFR-TKI靶向藥阿法替尼 ， 可以兼顧腫瘤治療的長期療效及安全性 ， 避免肝功能進一步惡化 。
那么 ， 如果已經服用了其他EGFR-TKI靶向藥而發生藥物性肝損傷 ， 停藥后還可以轉用阿法替尼嗎？雖然目前尚沒有明確的專家共識和指南推薦 ， 但日本曾有一位EGFR突變陽性的老年女性患者改用阿法替尼后未出現肝損傷的案例：

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