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GEM指南 | 病毒性肝炎癌癥患者的免疫治療



PD-1/L1、CTLA-4免疫檢查點抑制劑已經成為眾多實體瘤的標準治療方案 ， 但其臨床試驗中往往排除了一些特殊人群 ， 如艾滋病病毒感染者、慢性病毒性肝炎患者、器官移植受者、結核病患者等 。 臨床中 ， 此類特殊人群罹患癌癥后能否接受免疫檢查點抑制劑治療 ， 目前尚缺乏充分的循證醫學證據 。
2021年3月 ， 西班牙黑色素瘤小組（GEM）與病毒學和免疫學專家發布了一份挑戰特殊人群癌癥免疫治療的指南 。 該指南并不僅限于黑色素瘤 。 本文介紹病毒性肝炎患者的癌癥免疫治療管理策略 。

【GEM指南 | 病毒性肝炎癌癥患者的免疫治療】GEM指南 | 病毒性肝炎癌癥患者的免疫治療
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發病率和生理學在全球范圍內 ， 估計分別有2.57億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者和7100萬慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者 。 盡管兩種病毒具有相同的傳播途徑并可以產生慢性感染 ， 但HCV和HBV的病理生理學之間存在多種差異 。
首先 ， HBV（而非HCV）可整合到人類DNA中 。 因此 ， 當免疫抑制的人被感染時 ， 即使在感染明顯消退的情況下（HBsAg陰性且抗-HBc陽性） ， HBV也可以重新激活 。
其次 ， 病毒感染的臨床發展和動力學明顯不同 。 與HCV相比 ， HBV感染的免疫反應動力學要復雜得多 。 HCV感染后 ， 一些患者會出現慢性病毒血癥 ， 而其他患者則在接觸后的最初6個月內已完全清除感染 。 大多數不能清除病毒的HCV感染者在20多年后緩慢進展為嚴重肝病 。 相比之下 ， HBV感染在其整個過程中以更加多樣化且不可預測的方式發展 。 在慢性HBV感染中 ， 不同階段的病毒復制、免疫應答和肝功能水平不同 。
最后 ， 這兩種病毒之間的第三個重要區別是 ， HCV感染可以使用高效的口服直接抗病毒藥（DAA）達到治愈 ， 但目前還沒有針對HBV的治愈性療法 。
慢性肝炎患者可以使用免疫檢查點抑制劑進行治療 ， 因為在晚期肝病患者中 ， 由于肝功能受損可能會引起并發癥 ， 也可能由于慢性感染的再激活而導致并發癥 。 一些研究抗PD-1對肝細胞癌（HCC）患者療效的臨床試驗中 ， 評估了抗PD-1 / PD-L1抗體在肝硬化患者中治療的可行性 。 例如 ， 納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐利尤單抗的I/II期試驗中 ， 大多數代償性肝硬化HCC患者沒有發生預期外的藥物相關不良事件 。 失代償性肝硬化的患者很少接受免疫治療 ， 但是現有數據表明該療法的耐受性也很好 。 總體來看 ， 單克隆抗體即使在中度肝功能不全的情況下也被認為是安全的 ， 因為肝代謝并非此類藥物的關鍵清除途徑 。
關于病毒再激活的風險 ， 最近的研究表明 ， 當患者接受抗PD-1抗體治療時 ， HBV的病毒再激活率很高 。 一項研究納入了114例接受抗PD-1抗體治療的HBsAg陽性患者 ， 其再激活率為17%；當患者同時接受抗病毒治療時 ， 病毒的再激活率降至1.2% 。 其他研究也顯示 ， 在病毒達到抑制水平（HBeAg陰性）的患者中 ， 檢查點抑制劑的耐受良好 ， 沒有不良事件 ， 而且由于大多數患者的HBsAg水平下降 ， 研究人員甚至認為免疫療法也具有一定的抗病毒活性 。
最近的文獻發現 ， 在抗PD-1抗體治療同時用抗病毒藥物是安全的 ， 阻止了病毒的再激活 。 針對免疫抑制患者的一般指南也建議對隱匿性HBV感染（HBsAg陰性 ， 抗-HBc陽性 ， 可檢測到HBV DNA的患者）等再激活風險較低的患者進行抗病毒預防 ， 并應定期監測ALT、HBsAg和HBV DNA水平 。 用于HBV的最常見抗病毒藥物是核苷或核苷酸類似物（NUCs） ， 例如恩替卡韋、替諾福韋二吡呋酯等 。
此外 ， 另一個需要考慮的因素是在癌癥免疫治療過程中發生的免疫相關不良事件 。 用大劑量皮質類固醇治療的患者有中度的HBV再次激活風險 ， 尤其是對于治療時間超過4周或皮質類固醇與抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）藥物聯合治療的患者 。
在HCV感染的情況下 ， 抗PD-1 / PD-L1和抗CTLA-4抗體也是安全的 ， 沒有病毒再激活 ， 而且在某些情況下 ， 病毒復制減少 。 一項抗CTLA-4抗體tremelimumab治療HCC患者（n=20）的研究顯示 ， 有75%的受試者HCV RNA下降 。 另一項抗PD-1抗體納武利尤單抗治療HCC（n=60）的研究也同樣提示HCV RNA水平降低 ， 盡管沒有達到持續的病毒學抑制水平 。
此外 ， HCV感染者應根據肝纖維化或肝硬化的程度以及潛在的藥物相互作用 ， 結合肝病發展為HCC的風險來確定選擇什么樣的DAA治療 。
管理和檢測在開始免疫治療之前 ， 應對所有患者進行肝炎病毒感染篩查（證據級別III ， 推薦級別B） 。

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