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ADC管線布局哪家強(qiáng)，且往第一三共瞧


目前 ， 全球已經(jīng)批準(zhǔn)11款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate ， ADC）上市 ， ADC藥物正逐漸成為近年全球腫瘤藥物研發(fā)和市場(chǎng)的熱點(diǎn)領(lǐng)域 。
而今ADC藥物概念的誕生源于一百多年前 ， 諾獎(jiǎng)得主德國(guó)科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）曾提出“Magic bullets”（魔法子彈）設(shè)想：如果將細(xì)胞毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細(xì)胞的載體上 ， 便可能實(shí)現(xiàn)在不傷害正常細(xì)胞的前提下精確殺死癌細(xì)胞[1] 。 然而 ， ADC的設(shè)計(jì)和制備存在諸多技術(shù)難關(guān)：選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時(shí)保證效果 ， 怎樣保證抗體上搭載藥物穩(wěn)定不提前脫落等等 。 2000年全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg上市 ， 但在之后的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)中Mylotarg因未能延長(zhǎng)生存期且安全性存疑 ， 提前終止了試驗(yàn) 。 故 ， 理論雖好但難在臨床轉(zhuǎn)化 。 1
靠“魔法子彈”打開新局面
在這些腫瘤研發(fā)的醫(yī)藥企業(yè)中有一家公司 ， 帶著三個(gè)獨(dú)特的ADC藥物吸引了眾人的目光 ， 他就是經(jīng)由百年歷史的日本制藥企業(yè)三共和第一制藥合并后穩(wěn)坐日本藥企前三強(qiáng)的第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo） 。

ADC藥物是由抗體、連接子和載藥三部分組成 。 這三個(gè)組成部分的細(xì)微差別便體現(xiàn)了公司在研發(fā)上的實(shí)力 ， 也將直接影響ADC藥物的療效 。
載藥 ， 第一三共基于早前第一制藥與養(yǎng)樂(lè)多本社聯(lián)合開發(fā)了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑鹽酸伊立替康（CPT11）時(shí)的豐富經(jīng)驗(yàn) ， 經(jīng)過(guò)在公司內(nèi)部評(píng)價(jià)過(guò)去合成的各種化合物 ， 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗癌藥物浮出水面 。
在確認(rèn)了載藥之后 ， 如何完成連接子的設(shè)計(jì)便是ADC藥物性能好壞的關(guān)鍵 。 第一三共作為后來(lái)者之所以能夠在ADC的研究中成功開發(fā)出T-DXd ， 最主要是因?yàn)樗鼘?duì)連接子進(jìn)行了充分的設(shè)計(jì) 。 第一三共研發(fā)小組在合成并評(píng)價(jià)了上百種連接子的過(guò)程中發(fā)現(xiàn) ， 連接子在血液中很難裂解 ， 如果進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) ， 則可以被其中的酶裂解 ， 使載藥釋放 。 載藥也具有脂溶性 ， 因此在癌細(xì)胞中從抗體上分離后 ， 可透過(guò)由脂質(zhì)形成的細(xì)胞膜排至細(xì)胞外 ， 發(fā)揮被稱為旁觀者效應(yīng)的、殺滅周圍癌細(xì)胞的作用 。 盡管如此 ， 載藥的血中半衰期較短 ， 因此不易發(fā)生不良反應(yīng) 。
作為ADC家族的“大哥” ， T-DXd憑借獨(dú)特的優(yōu)勢(shì) ， 吸引到阿斯利康（AstraZeneca）的關(guān)注 ， 并在2019年3月簽訂協(xié)議 ， 全球范圍內(nèi)共同研發(fā)推廣T-DXd。

ADC管線布局哪家強(qiáng)，且往第一三共瞧
本文插圖


T-DXd針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究DESTINY-Breast01首次亮相于2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS） ， 會(huì)后研究結(jié)果迅速發(fā)表于頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》、2019年12月加速獲FDA批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 。 緊隨其后的是針對(duì)HER2 陽(yáng)性晚期胃癌的DESTINY-Gastric01 研究 ， 試驗(yàn)結(jié)果在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上公布 ， 并再次發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 ， 2021年1月在美國(guó)獲批胃癌新適應(yīng)癥 ， 成為全球首個(gè)用于靶向HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的ADC藥物 。
同樣 ， T-DXd 胃癌適應(yīng)癥在2020年12月也獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE） 認(rèn)定的突破性療法的資格 。
2021年2月 ， T-DXd榮獲第九屆日本技術(shù)管理與創(chuàng)新典禮“總理獎(jiǎng)” 。 同時(shí) ， T-DXd在《臨床癌癥進(jìn)展2021》報(bào)告中被選為“ASCO年度臨床進(jìn)展：GI腫瘤的分子分析驅(qū)動(dòng)進(jìn)展”的兩項(xiàng)重大進(jìn)展之一 。 關(guān)于T-DXd的臨床發(fā)展項(xiàng)目正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行 ， 在肺癌、腸癌等領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)都在如火如荼進(jìn)行中！
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多條管線積極推進(jìn)
第一三共在ADC藥物研發(fā)的道路上拼命拓展跑道 ， 除了針對(duì)HER2 靶點(diǎn)的T-DXd ， 另一款靶向TROP2的ADC產(chǎn)品Dato-DXd同樣因?yàn)槠鋬?yōu)秀的產(chǎn)品特質(zhì) ， 再次攜手阿斯利康 ， 于2020年就ADC療法Dato-DXd與第一三共達(dá)成全球合作 。

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Dato-DXd是一款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC） ， 用于治療基因組未發(fā)生改變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC）患者 。 TROP2也是近兩年發(fā)現(xiàn)的一種新型的泛癌種靶點(diǎn) 。
在2021年5月5日-8日線上召開的ESMO 乳腺癌大會(huì)（ESMO Breast21）上發(fā)布的TROPION-PanTumor01 I期試驗(yàn)的最新臨床研究數(shù)據(jù)顯示 ，Dato-DXd用于治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)患者初步客觀緩解率（ORR）為43%、疾病控制率為95% ， 研究初期結(jié)果令人鼓舞 。
HER3-DXd是第一三共的第三款重磅ADC 產(chǎn)品

ADC管線布局哪家強(qiáng)，且往第一三共瞧

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