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里程碑！全球首款KRAS靶向藥獲批！國內(nèi)益方、貝達(dá)、加科思、亞盛等多家企業(yè)爭相布局


5月28日 ， FDA宣布批準(zhǔn)全球首個(gè)KRAS突變靶向藥物sotorasib(Lumakras)上市 ， 用于既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的KRASG12C突變晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 。 KRAS突變是最常見的致癌因素之一 ， 當(dāng)它被激活后 ， 可引起多條下游信號通路活化 ， 進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖癌變 。 作為最早發(fā)現(xiàn)的致癌基因 ， 多年來針對KRAS突變靶向藥物研發(fā)屢遭失敗 ， 如今可謂迎來歷史時(shí)刻 ， KRAS靶點(diǎn)“不可成藥”標(biāo)簽就此畫上句點(diǎn) 。

里程碑！全球首款KRAS靶向藥獲批！國內(nèi)益方、貝達(dá)、加科思、亞盛等多家企業(yè)爭相布局
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加速審批上市意義非凡

在2019年ASCO大會上 ， 安進(jìn)公司首次公布sotorasib用于KRASG12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌的I期臨床結(jié)果 ， 數(shù)據(jù)一經(jīng)公布 ， 引起業(yè)界轟動 。 此后 ， 得益于多種快速審批通道（包括罕用藥、突破性療法、優(yōu)先審評、加快審批等）的加持 ， 安進(jìn)公司從啟動sotorasib臨床研究到向FDA提交上市申請用了不到2年的時(shí)間 ， 而FDA也比法定時(shí)間提前了兩個(gè)多月做出了準(zhǔn)予其上市的決定 。
FDA對sotorasib的批準(zhǔn)是基于CodeBreaK100臨床試驗(yàn)的結(jié)果 。 試驗(yàn)包括124例既往接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑和/或以鉑為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的KRASG12C突變陽性NSCLC患者 。 主要終點(diǎn)指標(biāo)為客觀緩解率和緩解時(shí)間 。 試驗(yàn)結(jié)果顯示 ， 客觀緩解率為36% ， 其中58%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到或超過6個(gè)月 。 觀察到的不良反應(yīng)多為腹瀉、惡心、肝酶升高等 ， 約20%的受試者發(fā)生較嚴(yán)重不良反應(yīng) ， 約9%的受試者因不良反應(yīng)而停藥 。
從這一結(jié)果來看 ， sotorasib的臨床益處似乎不夠顯著 ， 但對于KRAS突變非小細(xì)胞肺癌的治療來說這一結(jié)果已算重大進(jìn)展 。 這部分患者經(jīng)過最初的化療或免疫治療仍然進(jìn)展后 ， 沒有很好的選擇 ， sotorasib目前報(bào)告的客觀緩解率有效率和無進(jìn)展生存期大約是接受第二輪化療預(yù)期的兩倍 。
研發(fā)快速升溫
RAS是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因 ， 而KRAS是RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型 ， KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的86% 。 在人類癌癥中 ， KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌中 ， 30-40%的結(jié)腸癌中 ， 15-20%的肺癌中（大多為NSCLC） 。 它也會在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥類型中出現(xiàn) 。
巨大的商業(yè)前景以及sotorasib上市進(jìn)程的快速推進(jìn)激發(fā)了KRAS靶向藥物研發(fā)的重新復(fù)蘇和快速升溫 。 當(dāng)前 ， KRAS靶向藥物研發(fā)策略包括直接靶向KRASG12C/G12D/G12V策略、靶向KRAS上下游靶點(diǎn)的策略以及間接靶向KRAS的策略等 。 根據(jù)CPM數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì) ， 當(dāng)前全球處于活躍狀態(tài)的在研KRAS靶向藥物已達(dá)近40個(gè) ， 在研適應(yīng)癥包括結(jié)直腸癌、NSCLC、胰腺癌等多個(gè)癌腫 。 其中MiratiTherapeutics Inc.研發(fā)的adagrasib（MRTX849）同屬于KRASG12C抑制劑 ， Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中 ， 預(yù)期將在今年下半年向FDA提交NDA上市申請 。 NovartisAG研發(fā)的JDQ-443和Johnson& Johnson研發(fā)的JNJ-74699157也于近期啟動了Ⅱ期臨床試驗(yàn) 。
表1.全球臨床階段KRAS靶向藥物

里程碑！全球首款KRAS靶向藥獲批！國內(nèi)益方、貝達(dá)、加科思、亞盛等多家企業(yè)爭相布局
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【里程碑！全球首款KRAS靶向藥獲批！國內(nèi)益方、貝達(dá)、加科思、亞盛等多家企業(yè)爭相布局】

國內(nèi)也在快速跟進(jìn) ， 據(jù)CPM不完全統(tǒng)計(jì) ， 除了百濟(jì)神州授權(quán)引進(jìn)的sotorasib ， 中國公司KRAS靶向藥物在研項(xiàng)目已有10余個(gè) ， 不過大多處于臨床前或IND臨床階段 。 作為first-in-class的sotorasib未來能否最終留在市場上還有待上市后臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn) ， 期待中國公司在這一靶點(diǎn)研發(fā)競賽中取得突破 ， 以優(yōu)質(zhì)高效的藥物造福更多患者 。
表2.中國在研KRAS靶向藥物
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