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黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)的保護(hù)作用（下）


在本研究中 ， 我們研究了小檗堿對(duì)妊娠小鼠LPS誘導(dǎo)流產(chǎn)的保護(hù)作用 。 為此 ， 我們?cè)谌焉?.5天給BALB/C小鼠注射高、中、低劑量的小檗堿 ， 4 h后用LPS處理 。 我們記錄了妊娠11.5天BALB/c小鼠的妊娠結(jié)局和血清中不同細(xì)胞因子的水平 。 結(jié)果表明 ， 注射小檗堿的小鼠對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的流產(chǎn)有抵抗作用 。 我們還發(fā)現(xiàn) ， 這種治療可以防止LPS處理的妊娠小鼠IL-10的減少和NO、TNF-α和IL-12p70的升高 。
在妊娠期間 ， 母親暴露于LPS會(huì)導(dǎo)致各種妊娠并發(fā)癥 ， 包括流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和早產(chǎn) 。 既往研究表明 ， 妊娠期間給予LPS通過(guò)激活先天免疫反應(yīng) ， 產(chǎn)生子宮和全身炎癥 。 眾所周知 ， 具有特定表型的不同細(xì)胞類型(如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞等)和炎癥介質(zhì)參與了LPS誘導(dǎo)的炎癥和不良妊娠結(jié)局 。 血清IL-10、孕酮水平降低 ， 血清TNF-α、IL-12、IL-15、NO水平升高被認(rèn)為是妊娠期LPS引起的最顯著的變化 。 已有研究表明 ， 調(diào)節(jié)這些因素可以改善LPS誘導(dǎo)流產(chǎn)的妊娠結(jié)局 。

黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)的保護(hù)作用（下）
本文插圖


此前很少有研究將小檗堿作為一種天然藥物引入到妊娠并發(fā)癥的治療中 ， 如多囊卵巢綜合征和子癇前期 ， 但到目前為止 ， 小檗堿在脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)中的保護(hù)作用尚不清楚 。 我們的結(jié)果表明 ， 小檗堿以劑量依賴的方式治療妊娠BALB/c小鼠 ， 顯著降低了LPS處理小鼠的流產(chǎn)率(p<.001) 。 小檗堿的作用機(jī)制是什么?為了回答這個(gè)問(wèn)題 ， 我們測(cè)量了LPS處理的妊娠BALB/c小鼠血清中一氧化氮(NO)、TNF-α、IL-10、IL-12等促炎和抗炎分子的水平 。
Athanassakis等人在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn) ， 抑制NO產(chǎn)生可以挽救小鼠免于脂多糖誘導(dǎo)的胎兒流產(chǎn) 。 他們的結(jié)論是 ， LPS參與了妊娠期間的炎癥損傷 ， 這與NO通路密切相關(guān) 。 關(guān)于NO的重要性 ， 我們測(cè)量了血清中NO的水平 ， 發(fā)現(xiàn)在LPS處理的懷孕小鼠中使用高劑量的小檗堿顯著降低了NO (p< .0013) 。 這一發(fā)現(xiàn)與以往研究表明小檗堿抑制脂多糖誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生和誘導(dǎo)的NO合酶iNOS蛋白表達(dá)一致 。
由于妊娠期間LPS誘導(dǎo)的炎癥與高水平的循環(huán)TNF-α相關(guān) ， 我們測(cè)量了妊娠小鼠不同處理后的血清TNF-α水平 。 我們的結(jié)果表明 ， i.p.注射低、中、高劑量的小檗堿顯著降低了LPS處理的懷孕小鼠的血清TNF-α水平(*p<.05) 。 這一結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致 ， 即黃連素通過(guò)激活PPAR γ或抑制肌球蛋白輕鏈激酶依賴的信號(hào)通路來(lái)抑制TNF-α的表達(dá)和產(chǎn)生 。

黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)的保護(hù)作用（下）
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Robertson等發(fā)現(xiàn)IL-10調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的合成 ， 例如TNF-α ， IL-6和IL-12 ， 以防止LPS誘導(dǎo)的流產(chǎn) 。在這項(xiàng)研究中 ， 我們發(fā)現(xiàn)中劑量或高劑量小檗堿的施用顯著阻止了LPS治療的妊娠小鼠血清IL-10水平的降低（p <.0001） 。似乎妊娠結(jié)局的改善與血清IL-10水平的升高有關(guān) 。該數(shù)據(jù)與Wang等人一致 。這些發(fā)現(xiàn)表明小堿在子癇前期大鼠中上調(diào)了IL-10 。
IL-12對(duì)于Th1細(xì)胞的發(fā)育和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的啟動(dòng)至關(guān)重要 。 IL-12誘導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在妊娠期間介導(dǎo)不良免疫反應(yīng) 。由于IL-12在確定妊娠結(jié)局中的重要性 ， 因此我們對(duì)妊娠小鼠進(jìn)行了不同的治療后測(cè)量了IL-12p70的血清水平 。在這里 ， 我們證明了i.p. 在LPS處理的妊娠小鼠中注射低 ， 中或高劑量的小檗堿可明顯抑制IL-12p70的血清水平升高（p <.05） 。這一發(fā)現(xiàn)似乎與Kim等人的觀點(diǎn)一致 。這些發(fā)現(xiàn)表明 ， 在體外用LPS刺激時(shí) ， 黃連素的體內(nèi)給藥導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)IL-12產(chǎn)生的誘導(dǎo)作用增強(qiáng) 。但是 ， 該數(shù)據(jù)與另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)相反 ， 該研究發(fā)現(xiàn)小檗堿不能抑制暴露于LPS的小鼠的血漿IL-12水平 。

黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)在預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)流產(chǎn)的保護(hù)作用（下）
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綜上所述 ， 我們的研究結(jié)果表明 ， 小檗堿作為一種抗炎藥物 ， 通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥/免疫反應(yīng) ， 對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的流產(chǎn)具有保護(hù)作用 。 換句話說(shuō) ， 具有免疫調(diào)節(jié)特性的小檗堿可能在預(yù)防過(guò)度炎癥相關(guān)的妊娠并發(fā)癥方面有治療應(yīng)用 。 然而 ， 為了得到明確的結(jié)論 ， 還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估小檗堿對(duì)胎母界面前因子和抗炎因子的免疫調(diào)節(jié)作用 。 值得注意的是 ， 這項(xiàng)研究并不能證明在懷孕期間服用小檗堿是否安全 。 Bone在一篇關(guān)于懷孕期間使用小檗堿的簡(jiǎn)短通信中稱 ， 短期使用小檗堿很可能是安全的 ， 但在懷孕初期就不安全 。 然而 ， 我們計(jì)劃在未來(lái)的研究中探討小檗堿對(duì)胎兒和胎盤生長(zhǎng)參數(shù)的形態(tài)學(xué)定量的影響 。

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