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抗癌新藥頭對頭挑戰賽，中國新藥獲勝，這是如何做到的？



抗癌新藥頭對頭挑戰賽，中國新藥獲勝，這是如何做到的？
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2021年4月28日 ， 百濟神州宣布BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤? ）在一項頭對頭全球3期臨床試驗的中期分析中取得療效（主要終點）和安全性（次要終點）的積極結果 ， 表明澤布替尼為患者帶來了更高的療效與安全性 。

這項臨床試驗 ， 對比的是伊布替尼 ， 治療的是成年復發或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者 。
1直接向全球重量級藥物發起挑戰的澤布替尼 ， 是個什么藥？
澤布替尼和伊布替尼 ， 都是BTK抑制劑 。 啥是BTK呢？在B細胞表面 ， 有一個B細胞受體 ， 該受體一旦被激發 ， 細胞里的BTK激酶就會被激活 。 因此 ， 要控制B細胞來源的癌細胞 ， BTK就是一個藥物靶點 ， 而BTK抑制劑就是這樣的靶向藥物 ， 目的是抑制BTK靶點的活性 ， 遏制癌細胞的生長 。

這兩個替尼藥物都是BTK抑制劑 ， 但區別在于 ， 伊布替尼是全球第一代BTK ， 已經上市多年 ， 2020年 ， 伊布替尼全球銷售額高達53億美元；而澤布替尼 ， 是一款新型的高選擇性抑制劑 ， 研發者是中國的科學家 。

2019年11月15日 ， 美國FDA批準了澤布替尼 ， 用于復發難治性套細胞淋巴瘤的治療 。 它由此成為歷史上第一個完全由中國企業自主研發 ， 得到FDA獲批上市的抗癌新藥！
不僅如此 ， 澤布替尼也是第一個獲得FDA特殊通道認定“四大滿貫”的中國新藥 ， 先后斬獲了FDA審評的四張“通行證”：“快速通道”、“突破性療法認定”、“優先審評”、“加速批準” 。

2020年6月 ， 澤布替尼在中國獲批 ， 包括MCL和CLL兩個適應癥 ， 很快就在年底被納入了新版醫保目錄 ， 為中國老百姓帶來了更親民的價格 。

而繼中美之后 ， 澤布替尼又在阿聯酋、加拿大獲批 ， 還迅速在全球遞交了數十個上市申請 ， 未來可能在40多個國家和地區上市 。

可以說 ， 澤布替尼第一次讓中國現代制藥以新藥的形象走向世界 。
2澤布替尼第一次挑戰 ， 略有遺憾
澤布替尼對伊布替尼的第一個挑戰 ， 是對華氏巨球蛋白血癥（WM）的治療 ， 頭對頭3期臨床試驗的名字是ASPEN [1] 。

ASPEN是一項隨機、開放標簽的國際多中心3期臨床試驗 ， 在歐洲、澳大利亞和美國的61個中心開展 ， 共有229例WM患者入組 ， 是全球范圍內迄今為止WM治療的最大規模3期臨床試驗 。

研究結果顯示 ， 在所有患者中 ， 經IRC評估 ， 澤布替尼治療后有28.4%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR） ，而伊布替尼治療組只有19.2% 。


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在安全性方面 ， 澤布替尼也比伊布替尼顯示出更好的優勢 ， 尤其是房顫等嚴重不良反應更少發生 。

遺憾的是 ， 療效的有效性是ASPEN研究的主要終點 ， 雖然澤布替尼在VGPR上顯示出了優勢 ， 但是差異并沒有達到統計學上的顯著性（p = 0.0921) ， 不能通過這個研究就完全得出“澤布替尼優于伊布替尼”的結論 ， 只能說澤布替尼療效不比伊布替尼差 。

ASPEN本來是一個以優效性為目的的臨床試驗 ， 很遺憾沒有獲得完勝 ， 其中的原因 ， 是一代藥伊布替尼確實是一個效果很不錯的藥 ， 要在統計學上顯示出澤布替尼的優勢 ， 需要更多的參試者樣本量 。 而WM正好是一種發病率較小的罕見淋巴瘤 ， 臨床上要入組更多患者 ， 實際上并不容易 。
3澤布替尼第二次挑戰 ， 目標：實現完勝澤布替尼的研發 ， 本來就是為了做”best in class"（同類最佳藥物）, 從而替代伊布替尼 。 澤布替尼的研發團隊沒有止步于第一次挑戰的小遺憾 。

澤布替尼向伊布替尼發起了第二個挑戰 ， 這就是目前公布中期分析結果的ALPINE研究 。

這項研究治療的患者是慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） 。 CLL是成年人中最常見的一種白血病 。 數據顯示 ， 2017年 ， 全球范圍內約有114000起新增病例 。 SLL是一種非霍奇金淋巴瘤 ， 主要影響免疫系統中的B淋巴細胞 。 抑制BTK ， 能夠有效地控制這兩種疾病 。

ALPINE研究的主要終點是總緩解率（ORR） ， 即患者治療獲得完全緩解（CR）和部分緩解（PR）的比例 。 ORR越高 ， 治療效果越好 。 經研究者評估 ， 與伊布替尼相比 ， 澤布替尼達到ORR優效性 ， 差異具有統計意義（p值=0.0006） 。

同時 ， 該臨床試驗達到了安全性相關的預先設定次要終點 。 與伊布替尼相比 ， 澤布替尼在患者中引起心房顫動或撲動事件的風險降低 ， 差異具有統計意義 。 心房顫動或撲動是一種心律失常的表現 ， 可導致血栓、中風、心力衰竭等其他心血管并發癥 。 總體而言 ， 澤布替尼安全性與先前在其臨床開發項目中觀察到的數據相符 。

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